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肠道微生物群与疼痛
内脏疼痛内脏疼痛是指内脏器官的疼痛，如肠易激综合征、炎症性肠病、功能性消化不良、功能性腹痛综合征、婴儿绞痛和间质性膀胱炎引起的腹痛。已经证明，肠道微生物群和宿主的动态平衡失调与许多胃肠道疾病的发病机制有关，如肠易激综合征、炎症性肠病、乳糜泻和食物过敏。近年来，来自临床前动物研究和人类临床试验的越来越多证据支持肠道微生物群在胃肠道疾病相关疼痛调节中的关键作用。临床前研究已确定肠道微生物群参与内脏疼痛的发病机制。发现肠道微生物群在临床前动物模型的内脏超敏反应中起关键作用。使用无菌（GF）小鼠的研究也提供了强有力的证据，证明肠道微生物群对内脏疼痛有重要作用。
卢钦斯基和同事发现，GF小鼠表现出内脏超敏反应，伴随着脊髓中Toll样受体（TLR）和细胞因子的上调，而通过出生后常规定植的微生物群定植，这些受体和细胞因子被消除。
在GF小鼠的大脑中，ACC的体积减小，而中脑导水管周围灰质（PAG）的体积增大，这表明肠道微生物群可能参与与疼痛处理相关的大脑区域的发育。微生物群的重新聚集挽救了神经元的兴奋性变化，表明共生微生物群对于感觉神经元的正常兴奋性是必要的。粪便微生物群移植（FMT）研究表明，大鼠内脏过敏是通过移植便秘型肠易激综合征患者的粪便微生物群诱导的。这些研究对肠道微生物群调节疼痛的机制有了一些见解，尽管非人类动物研究肠道微生物群和疼痛的转化意义仍不确定。临床研究进一步表明，针对肠道微生物群可能是胃肠道疾病患者内脏疼痛管理的一种有希望的策略。FMT策略显示了缓解慢性便秘、肠易激综合征和炎症性肠病的有效性。因此，临床前和临床证据都强烈支持肠道微生物群在与胃肠道疾病相关的内脏疼痛中的重要作用。炎症性疼痛炎症性疼痛，如关节炎疼痛，折磨着数百万人，是一个主要的健康问题。疼痛可由炎症反应引起和加剧，炎症反应指痛阈降低和疼痛反应增加。在炎症条件下，有害刺激可导致疼痛加剧（痛觉过敏），而非伤害性刺激（如轻触）可引起疼痛（痛觉超敏）。所谓的“炎症汤”包含许多促炎症介质，如腺苷5′-三磷酸（ATP）、H+、前列腺素E2（PGE2）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）、C–C基序趋化因子配体2（CCL2），和趋化因子（C-X-C基序）配体1（CXCL1），它们由浸润性免疫细胞或常驻细胞释放。一旦释放，它们激活或致敏外周伤害感受器，引起外周疼痛超敏反应。随后，激活细胞内下游信号通路，如环磷酸腺苷（cAMP）、蛋白激酶A（PKA）、PKC和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），导致初级感觉神经元中某些受体和离子通道的磷酸化，导致神经元过度兴奋（外周敏感性）。到目前为止，主要有临床前动物研究表明肠道微生物群可能在炎症性疼痛中发挥重要作用。阿马拉尔和同事发现，与常规小鼠相比，GF小鼠由角叉菜胶、脂多糖（LPS）、TNF-α、IL-1β和趋化因子CXCL1诱导的炎性疼痛减轻。然而在GF和常规小鼠之间，前列腺素和多巴胺诱导的炎性疼痛没有差异。角叉菜胶诱导的炎症在GF小鼠中也减少了，并通过重新定位微生物群或全身给药LPS逆转。GF小鼠的疼痛超敏反应显著降低移植常规小鼠粪便后加重。值得注意的是，GF小鼠疼痛超敏反应的降低与刺激后白细胞介素10（IL-10）的表达增强有关，并可通过抗IL-10中和抗体逆转。这些结果表明，针对肠道微生物群可能有希望在许多炎症环境中减轻疼痛敏感性。基于肠道菌群对宿主免疫功能的关键调节，肠道菌群在炎症性疼痛中的作用值得进一步研究。神经病理性疼痛神经病理性疼痛是由损害（如神经创伤或化疗药物）或疾病（如糖尿病或椎管狭窄）引起的疼痛，影响躯体感觉神经系统，包括周围神经系统和中枢神经系统。神经病理性疼痛与异常感觉（感觉障碍）或正常非疼痛刺激诱发的疼痛有关化疗诱导的周围神经病变（CIPN）是由某些化疗药物（长春新碱、紫杉醇、铂等）在抗癌治疗期间引起的。超过30%的CIPN患者出现周围神经病理性疼痛。由CIPN引起的神经病理性疼痛持续恶化数月甚至数年。因此，许多癌症患者由于CIPN引起的疼痛而无法接受足够的化疗剂量。最近的研究发现，肠道微生物群不仅在化疗药物抑制肿瘤生长的治疗效果中发挥了重要作用，而且也参与了CIPN疼痛的发病机制。最近的一项研究还表明，肠道菌群可能在周围神经损伤引起的神经病理性疼痛中发挥重要作用。研究发现，肠道菌群的异常组成可能导致大鼠备用神经损伤（SNI）引起的神经病理性疼痛和快感缺失。有趣的是，SNI大鼠伴或不伴快感减退的FMT可改变伪GF小鼠的疼痛和抑郁样表型。这表明肠道微生物群可能在神经损伤或CIPN引起的神经病理性疼痛以及疼痛共病（如抑郁症）中起关键作用。02—
肠道微生物群调控疼痛的分子机制
外围机制在过去几十年中，肠道微生物群调节疼痛的机制已逐渐被揭示。到目前为止，目前的研究主要集中在肠道微生物群调节疼痛的外周致敏机制。一方面，微生物群衍生介质可通过激活或敏化疼痛相关受体或离子通道（包括TLR、瞬时受体电位（TRP）通道、γ-氨基丁酸（GABA）受体和酸敏感离子通道）直接调节DRG中初级感觉神经元的神经元兴奋性。例如，活腔罗伊氏乳杆菌（DSM）及其条件培养基，剂量依赖性地减少扩张或辣椒素引起的空肠脊神经放电，其被特定TRPV1通道拮抗剂或TRPV1基因敲除小鼠阻断。另一方面，微生物群衍生介质可通过激活非神经细胞（如免疫细胞）释放促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6）、趋化因子（如CCL2和CXCL1）、抗炎细胞因子（如IL-4）或神经肽，间接调节DRG中初级感觉神经元的神经元兴奋性（例如阿片类）。因此，这表明肠道微生物群可能在慢性疼痛条件下直接或间接调节周围神经系统的神经元兴奋性中起关键作用。来源于肠道微生物群的病原体相关分子模式（PAMP）被认为是慢性疼痛条件下外周致敏的重要因素。细菌能够通过直接激活初级感觉神经元产生疼痛，这揭示了初级感觉神经元在微生物群-宿主相互作用中的一种意想不到的作用。因此，有人认为，来源于肠道微生物群的PAMP可能通过直接作用于初级伤害性神经元或间接作用于免疫细胞来诱导神经元过度兴奋，从而促进外周致敏。除了PAMPs，还有几种来自肠道微生物群的代谢物；例如，短链脂肪酸（SCFA）通过多种机制调节疼痛感觉。SCFA（主要包括甲酸、丙酮酸、丁酸、乳酸和乙酸）主要来源于碳水化合物和蛋白质的细菌发酵。虽然SCFA在控制免疫反应中的作用已经得到了充分的认识，但它们与神经系统疾病，特别是慢性疼痛的联系直到最近才被认识到。最近的一项研究表明，丁酸盐（在粪便样本中显著降低）在缓解肠易激综合征和炎症性肠病患者的周围神经敏感性和腹痛方面非常有效。因此，这表明SCFA可能是来源于肠道微生物群的重要介质，通过受体介导机制、表观遗传调节机制或两者调节疼痛。许多神经递质和神经调节剂可能显著影响疼痛信号，可由肠道微生物群产生。例如，一种主要的抑制性神经递质GABA可通过GadB（可能是乳酸杆菌属、牙双歧杆菌属和双歧杆菌属）对谷氨酸的酶解脱羧而普遍产生。另一种重要的神经递质，可由周围组织中的念珠菌属、链球菌属、大肠杆菌属和肠球菌属产生。此外，F.prausnitzii再现了MET-1对DRG神经元兴奋性的影响，表明来自共生细菌的丝氨酸蛋白酶可通过PAR-4激活直接影响DRG神经元的兴奋性。微生物群和神经元的复杂相互作用可直接影响外周痛觉。中央机制临床前和临床研究均表明，神经免疫激活（也称为神经炎症）是炎症或神经损伤引起的慢性疼痛中枢敏感性的重要机制。胶质细胞（如小胶质细胞和星形胶质细胞）的激活可产生促炎性细胞因子或趋化因子，如TNF-α，IL-1β和CXCL1可导致谷氨酸能突触神经传递增加，GABA能突触神经传递减少，或两者兼而有之。这两种效应都有助于中枢敏感性的发展，导致疼痛超敏反应。有趣的是，最近的研究表明，大脑中的几种细胞类型，包括内皮细胞、周细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞和浸润的免疫细胞，能够接收来自外周的输入，包括来自胃肠道的输入。这些细胞的激活有助于神经炎症的发展。值得注意的是，肠道微生物群在小胶质细胞的成熟、形态和免疫功能的调节中起着关键作用。
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针对慢性疼痛患者肠道微生物群的治疗意义
FMT，也称粪便细菌疗法或粪便移植，是将健康供体的液体滤液粪便输注或植入受体的肠道，以治疗许多疾病，包括艰难梭菌感染、炎症性肠病、肥胖和胰岛素抵抗。
一项关于肠易激综合征患者FMT的开放标签研究显示腹痛改善，这与粘液阿克曼菌的相对丰度有关。一名以疼痛为主要症状的纤维肌痛患者在FMT后完全康复。在本研究中，属水平上最显著的变化包括粪便双歧杆菌比例从0%增加到5.23%，链球菌比例从26.39%减少到0.15%。
FMT治疗慢性疼痛的几种机制，包括病原菌与共生微生物群的直接竞争、保护肠道屏障，恢复继发性BA代谢，刺激肠道免疫系统。因此，FMT可能成为治疗慢性疼痛，特别是与胃肠道疾病相关的内脏疼痛的一种有希望的方法。
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安复每天介绍
安复每天是一家专业的菌群移植FMT的方案提供商。
公司尖端科技实现从“粪便移植”到“有菌无粪”的蜕变，让更多人受益于菌群移植。安复每天主体为深圳市君常怡生物科技公司，公司主营业务“菌群移植”是一项通过提纯粪便，获得健康菌群移植至患者体内，实现健康恢复的医疗手段。
FMT技术不仅在国际具有重要医疗影响力，有望在不久的未来FMT将实现部分药品替代。
安复每天创始团队最早在德国创立，后续在国内投入千万级别资金，开发的新一代FMT创新。公司开发FMT胶囊适用于医疗、健康管理的应用，方向包括肿瘤治疗，消化、免疫、代谢疾病、精神疾病治疗。
公司拥有医学发明专利多项，并采用国际领先制备方案，在菌群移植领域具有绝对技术领先优势。
公司年开始医院、机构开展合作，为市场提供优质FMT产品。
