医脉通导读本项研究是首项使用个体自身对照设计评估抗精神病药「抗自杀」效应的研究，纳入了两个北欧国家的全国性队列，为我们理解真实世界中抗精神病药预防精神分裂症患者严重自杀行为的效应提供了证据。分析显示，氯氮平是唯一一种在两个队列中均与自杀未遂/自杀死亡风险降低显著相关的抗精神病药。该药的一系列机制或可解释这一优势（详见下文），针对存在显著自杀观念或行为的高危精神分裂症患者或可作为一线用药。此外，联用苯二氮?类药物及「Z药」与患者自杀未遂/自杀死亡风险的升高显著相关，且这一相关性在排除早期治疗的敏感性分析中有所增强，提示长期使用这些药物在自杀风险方面可能对患者有害。自杀未遂及自杀死亡在精神分裂症患者中相当常见。流行病学数据显示，25%-50%的精神分裂症患者曾自杀未遂，4%-13%的患者最终死于自杀。近年来，精神分裂症患者的自杀死亡率似乎呈下降趋势，从早年超过10%下降至近年来的5%左右；即便如此，在芬兰和瑞典，精神分裂症患者死于自杀的风险仍是一般人群的6-14倍。
1%的精神分裂症患者，12%的自杀死亡案例
研究速递
-06-26
已有大量研究探讨了精神分裂症患者自杀未遂或自杀死亡的预测因素，如自杀行为史同时是两者的最强预测因素之一。既往还有研究显示，使用抗精神病药与自杀风险降低显著相关，且第二代抗精神病药（SGA）的「抗自杀」效果优于第一代抗精神病药（FGA）。然而，是否所有的SGA均可显著降低自杀风险，不同药物的相对疗效如何，目前尚不明确。此外，既往研究中的选择偏倚也可能影响结果的解读。研究简介通过采用个体自身（within-individual）对照设计，来自芬兰和瑞典的研究者开展了一项研究，对临床常用抗精神病药降低精神分裂症患者自杀风险效应的相对强弱进行了比较。该研究8月15日在线发表于SchizophrBull.（影响因子7.）。研究者指出，考虑到不同国家的临床实践习惯存在差异，本项研究同时使用了芬兰及瑞典两个国家的全国性数据，并分别针对两个队列进行了分析。其中，芬兰队列纳入了该国-年间因精神分裂症入院治疗的全部患者，共61,人，随访至年12月31日；瑞典队列纳入了年7月1日至年12月31日之间全部登记在案的精神分裂症患者，共29,人，随访至年12月31日。研究者将这些患者自身用药与未用药时的自杀情况进行了比较，以尽可能消除选择偏倚的风险，并探讨了该国最常用的10种抗精神病药单药治疗（如奥氮平、利培酮、喹硫平）及联合用药（如，抗抑郁药、心境稳定剂、苯二氮?、Z药）对自杀未遂或自杀死亡风险的影响。研究主要转归指标为入院治疗的自杀未遂/自杀死亡，次要转归指标为入院治疗的自杀未遂。具体统计学分析方法详见文献原文。研究结果随访开始时，芬兰队列及瑞典队列的平均年龄分别为46.2岁（SD16.0）和44.9（SD12.0），男性比例分别为50.3%和57.0%，中位随访时长分别为15.3年（四分位距7.9-22.0，最长22年）和9.8年（四分位距6.9-10.5，最长11年）。芬兰及瑞典队列的自杀未遂/死亡发生率分别为7.0%和7.4%。相比于整个队列，自杀未遂/死亡者倾向于更年轻（芬兰队列年轻5岁，瑞典队列年轻9岁），女性更多，既往物质滥用及自杀未遂的情况更严重。随访期间，存在自杀倾向的患者在物质滥用及使用各种类型药物方面均显著甚于整个队列。氯氮平鹤立鸡群图1个体自身对照分析中，各单药/联合治疗方案相比于不用药时的自杀未遂/自杀死亡风险；红框处为氯氮平（TaipaleH,etal.）主要转归如图1。相比于不使用抗精神病药，氯氮平是唯一一种在两个队列中均与自杀未遂/自杀死亡风险降低显著相关的抗精神病药，其中芬兰队列风险下降36%（HR,0.64;95%CI,0.49-0.84），瑞典队列风险下降34%（HR,0.66;0.43-0.99）。排除用药后最初30天时间窗（此时药物可能尚未发挥最佳疗效）的敏感性分析中，氯氮平降低自杀未遂/自杀死亡风险的效应在芬兰队列中仍可观察到（HR,0.74;0.56-0.99），但在瑞典队列中未达到统计学意义（HR,0.67;0.42-1.06）。次要转归方面，氯氮平同样是唯一一种与自杀未遂风险下降显著相关的抗精神病药，芬兰队列风险下降40%（HR,0.60;0.46-0.79），瑞典队列风险下降38%（HR,0.62;0.40-0.95）。排除用药后最初30天的敏感性分析中，氯氮平降低自杀未遂风险的效应在芬兰队列中仍可观察到（HR,0.68;0.51-0.92），但在瑞典队列中无统计学意义（HR,0.63;0.39-1.02）。图2个体间对照分析中，各单药/联合治疗方案相比于不用药时的自杀未遂/自杀死亡风险；红框处为氯氮平（TaipaleH,etal.）此外，在传统的个体间（between-individual）比较中，氯氮平同样展现出了显著优势，相比于不用药的HR分别为0.35（0.30-0.42）和0.41（0.33-0.53）。采用此分析方法时，其他一些单药或联合治疗方案也与自杀风险的下降有关；然而，这些方案的结果在敏感性分析中受到了不同程度的影响，如失去统计学意义，而氯氮平的结果则未受显著影响。除氯氮平之外，利培酮长效针剂（LAI）是改善自杀转归方面表现第二好的药物；然而在个体自身对照分析中，该药降低自杀未遂/死亡风险的效应在两个队列中均未达到统计学意义。联用药因素
图3个体自身对照分析中，各联用药相比于不用药时的自杀未遂/自杀死亡风险；红框处为苯二氮?及Z药（TaipaleH,etal.）
苯二氮?类药物与芬兰队列自杀未遂/自杀死亡风险升高显著相关（HR,1.30;1.07-1.58），瑞典队列结果类似但未达到统计学意义（HR,1.29;0.94-1.79）。Z药与与芬兰队列自杀未遂/自杀死亡风险升高显著相关（HR,1.62;1.07-2.46），瑞典队列结果类似但未达到统计学意义（HR,1.33;0.95-1.79）。值得注意的是，排除用药早期的敏感性分析中，Z药与自杀未遂/自杀死亡的相关性不仅未削弱，反而进一步增强：芬兰队列风险升高80%（HR,1.80;1.12-2.90），瑞典队列升高58%（HR,1.58;1.09-2.30）。联用抗抑郁药、心境稳定剂或锂盐与自杀转归无显著相关性。讨论作者指出，本项研究是首项使用个体自身对照设计评估抗精神病药「抗自杀」效应的研究。来自芬兰及瑞典队列的信息均显示，氯氮平是唯一一种与精神分裂症患者自杀风险降低显著相关的抗精神病药，而联用苯二氮?及Z药则与自杀风险升高相关。氯氮平预防自杀及自杀未遂的机制尚不十分明确，但目前已经知道，氯氮平与中枢神经系统受体的结合情况与其他SGA存在差异。作者指出：▲随机对照研究显示，氯氮平改善精神分裂症总体症状的疗效显著优于其他抗精神病药，尤其是抑郁症状，而抑郁可能升高患者的自杀风险；▲氯氮平可作用于NE能系统，也可能与预防自杀的效应有关；▲氯氮平可有效减轻物质滥用行为，或抑制物质使用行为的启动，而物质滥用是自杀的高危因素；▲氯氮平还可显著降低一系列精神障碍患者的攻击性，且这一效应独立于精神症状的改善；鉴于自杀常被视为指向自身的攻击行为，氯氮平降低攻击性的效应也可能有助于减少自杀行为。作者还提到，氯氮平治疗期间须常规监测血常规，故规律复诊也可能在自杀的预防中扮演着角色。然而事实上，抗精神病药长效针剂也拥有这一优势，但并未观察到此类剂型显著降低自杀风险的效应，提示复诊频率高本身并不能单独解释氯氮平降低自杀风险的优势。大部分分析中，联用苯二氮?与Z药与自杀未遂/自杀死亡风险的升高显著相关；敏感性分析中，这一相关性甚至得到了强化，提示长期使用这些药物在自杀转归这一维度上可能有害。作者指出，使用苯二氮?及相关药物与冲动控制能力下降显著相关，这一现象在镇静效应消退后仍存在，进而可能促进自杀观念向自杀行为的进展。考虑到本项研究所采用的个体自身对照设计，其结果所反映的可能是真实风险，而非选择偏倚的结果。总之，两项大规模全国性队列为我们理解真实世界中抗精神病药预防精神分裂症患者严重自杀行为的效应提供了证据。氯氮平是唯一一种与自杀未遂/自杀死亡风险大幅下降显著相关的抗精神病药，针对存在显著自杀观念或行为的高危患者或可作为一线用药。文献索引：HeidiTaipale,MarkkuL?hteenvuo,AnttiTanskanen,EllenorMittendorfer-Rutz,JariTiihonen,ComparativeEffectivenessofAntipsychoticsforRiskofAttemptedorCompletedSuicideAmongPersonsWithSchizophrenia,SchizophreniaBulletin,,sbaa,
