摘要：再生医学的发展为包括精神病学在内的许多科学领域提供了新的视角。干细胞研究使我们离发现精神障碍的生物学基础更近了一步。在这一章中，我们考虑一些精神疾病(严重抑郁障碍、双相情感障碍、精神分裂症、焦虑症和酒精依赖)中与干细胞及其外周血液运输相关的因素。作者还提到目前在精神障碍病因研究中关于成人脑内神经发生和诱导多能干细胞的研究的进展情况及对这些疾病治疗的意义。1.成人大脑中的神经发生自从Altman和Eriksson有关于哺乳动物成年脑中神经发生的发现以来，我们注意到该领域的研究发展迅速。毫无疑问，在成人脑中，新的神经元产生于侧脑室的脑室下区和海马齿状回的颗粒下区(SGZ)。在颗粒下层，新生的细胞形成颗粒细胞。神经母细胞贯穿整个生命周期形成于脑室下区，沿头侧迁移流向嗅球迁移，其中一小部分分化为中间神经元，在嗅觉记忆、社交互动和气味辨别中发挥作用。嗅球中间神经元也可能来源于局部祖细胞。由于中间神经元也在纹状体内形成，因此可以推测其来源也是脑室下区。马格努松等人的研究推测局部星形胶质细胞参与其形成。纹状体神经发生被认为在认知灵活性中起作用。神经发生的相关因素神经发生也可能发生在下丘脑区域，其局限性，例如通过富含脂肪的饮食，导致能量消耗的变化和小鼠体重的变化。胰岛素样生长因子(IGF)参与新神经元形成的调控。极端的压力会导致此过程的中断。雌二醇、瘦素和生长素释放肽影响下丘脑突触可塑性，这些因素的影响因物种而异(如啮齿动物与人类)。密切监测新神经元的形成过程，以避免再生可能性迅速衰竭的风险，另一方面，避免新生细胞的过度生长。神经发生是终生的，然而，随着年龄的增长，它会减弱，这就影响患神经退行性疾病的风险随年龄的增加而增加。在人类研究中，我们观察到随着年龄的增长，牙回中的中间祖细胞数量减少。早在儿童早期，颗粒下区的增殖细胞数量就已显著减少，仅存的少数细胞主要是小胶质细胞。渐渐地，糖生成超过神经生成；少突胶质细胞的密度增加，皮层中髓鞘形成的面积也增加。神经发生强度的降低还会导致人类大脑可塑性的下降，同时也导致（可能缺乏结论性数据）认知能力下降。随着年龄的增长，神经发生减少可能与Notch/RBPJ信号传导障碍有关。值得一提的是，随着年龄的增长，血管生成也随之减弱，脑血流量减少，CCL11趋化因子浓度升高。另一方面，可以通过例如脑室内注射成纤维细胞生长因子2或通过降低β-2-微球蛋白(一种有利于衰老过程的因子)的浓度来显著增加动物衰老脑中的神经发生。外部环境通过许多与外周组织相互作用的因素影响人类，外周组织通过一系列血浆衍生的因素以及神经途径与大脑沟通，而脑细胞又通过神经递质和血浆衍生的因素(包括γ-氨基丁酸(GABA))影响新形成的神经元。这种影响并不总是可持续的。例如，受体力活动影响的神经元的增殖增加和树突棘密度在活动停止后迅速消退。负责组织再生的因子，如激素脂联素、胰岛素样生长因子1(IGF-1)和血管内皮生长因子(VEGF)，是公认的体力活动影响神经发生的介质。根据Bolijn和Lucassen及Eisinger和Zhao的研究，血管紧张素II、糖皮质激素、瘦素、肾上腺素、活性氧、AMP-激酶、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）、PPARγ共激活因子1α（PGC-1α）、睫状神经营养因子（CNTF）、糖原合酶激酶3β、地西泮结合抑制剂、组织蛋白酶B、C-X3-C基序趋化因子配体1、动力蛋白相关蛋白1和促炎细胞因子也可能参与这一调节。另一方面，对富含环境刺激的神经发生有影响的介质可能包括激肽释放酶相关肽酶8和Ras蛋白特异性鸟嘌呤核苷酸释放因子2，而电休克介质是与磷酸肌醇1相关的支架和蛋白生长停滞以及DNA损伤诱导β的一般受体。对啮齿动物的研究表明，学习对神经发生的影响因性别而异，无论是在受学习影响的区域方面，还是在执行的任务类型和选择的策略方面都很显著。在性别的控制下，类固醇被置于神经元活性、生长因子表达、一氧化氮信号传导以及间接的神经元、内皮和神经胶质细胞的增殖、分化和凋亡中。它们与神经营养因子的相互作用塑造了神经细胞的功能和可塑性。雌激素在人类发育过程中影响树状结构、突触发生和环路形成。它们会加速神经退行性疾病的进展——女性在阿尔茨海默病中的认知功能下降更快，诊断为非典型抑郁症和伴有焦虑的抑郁症的频率更高。当然，其他性激素也会影响神经发生——例如，孕酮会增加神经干细胞和神经祖细胞的有丝分裂，而雄激素代谢产物DHT会增加新生神经元的存活率。在神经发生的严格控制中，每个阶段的过程既有旁分泌因子，又有自分泌、膜结合因子:Notch、Sonichedgehog、骨形态发生蛋白、Wnts、细胞因子和生长因子。它们决定增殖、向神经胶质或神经谱系的分化、向神经元网络的包含和凋亡。正如Chancey等人所证明的那样，谷氨酸能和GABA能信号在新形成的神经元存活过程中保持密切联系——在GABA能的当前参与下，丰富的环境导致NMDA受体激活，这反过来允许早熟神经元对谷氨酸能信号作出反应。由于GABA能信号，神经元被整合到神经元网络中。有丝分裂后3周是新生神经元突触可塑性和树突可塑性增强的关键期。DNA甲基化显著影响神经发生的进程。据Jobe和Zhao称，其作用是帮助发现(1)大脑中发现的不同细胞命运和(2)基因表达的变化，作为对细胞接收的信号的回答。这些过程与甲基-CpGbinding结构域(MBD)、DNA甲基转移酶(DNMT)和TEN-11易位(TET)蛋白的活性有关。静止的神经干具有与增殖细胞显著不同的能量需求，这就是为什么神经发生过程与代谢途径的重塑相关。据推测，代谢途径的变化不仅与增殖的开始有关，而且对该过程产生的特定细胞是特异性的。神经元的功能涉及大量能量消耗，与兴奋性信号传导有关:动作电位、维持和复制离子梯度的必要性，以及神经递质循环消耗的能量。在获取能量的过程中，神经元利用乳酸盐，作为星形胶质细胞糖酵解的产物释放到细胞外间隙。因此，神经源性谱系的分化细胞需要显著的代谢适应。由于能量需求较小，大多数静止干细胞从糖酵解获得能量，糖酵解也为许多生化合成途径提供构建元件。Homem等人在动物模型研究中认为，进入增殖途径可能是由糖酵解向氧化代谢的转换引起的。糖酵解的限制发生在神经干细胞激活过程中，神经干细胞向中间祖细胞的转化，与三羧酸循环酶的上调以及与氧化磷酸化相关的ATP合成的生长有关。电子传递链和氧化磷酸化缺乏诱导导致中间祖细胞凋亡。线粒体通过影响细胞的氧化还原状态和能量控制、参与电子和氢的转移、信号调节以及细胞构建产物的递送，影响神经发生的增殖和其他阶段，包括新形成神经元的形成。在成人神经发生的两个主要区域，甲状腺激素都影响成人祖细胞的发育；这里的关键作用是通过连接和未连接的TRα1(甲状腺激素受体亚型)之间的平衡发挥的。自20世纪90年代以来，我们就知道补体系统不仅在免疫过程中发挥重要作用，还在细胞内信号传导、增殖、分化、神经迁移、突触修剪和细胞凋亡中发挥重要作用。在神经系统发育的早期阶段，在叶酸缺乏的条件下，C5aC5aR1信号传导的损伤导致神经管闭合过程的功能障碍，因为C5aR参与调节:增殖和分化。这种信号传导的重要性并不以神经管闭合的时刻而结束，因为它在心室区神经祖细胞的增殖过程中也是显著的。相反，补体蛋白C1q和C3在发育中的大脑中控制突触修剪，而C3在形成神经元的迁移中控制突触修剪。认为C3a在最后一个过程的调节中起关键作用，C3a是凝集素途径MASP1/2激活的产物。值得一提的是，在自闭症谱系障碍患者中，我们观察到中枢神经系统中基因C1q、C3和C4的表达发生了变化。同样，补体因子尤其是C3a在成人脑中也发挥重要作用。神经干细胞和神经祖细胞上补体蛋白受体(C3aR和C5aR1)的存在表明，这些蛋白调节神经发生，同时也参与损伤或缺氧后的再生过程。对于星形胶质细胞的形成，蛋白C3a和C1q至关重要。海马区的神经发生在学习过程、记忆、情绪调节和大脑可塑性(此处理解为对刺激做出反应和适应新条件的能力)中具有重要作用，因此这是创建新治疗策略的一个有趣领域。也许，在未来，将有可能利用成神经细胞向特定脑区的迁移，并利用它们修复结构性脑损伤和创伤后损伤。2.情感障碍多年前，神经发生在抑郁症中的作用已为人所知。根据Peng和Bonaguidi的观点，这种疾病与海马神经发生异常相关的前提是抑郁症患者海马体积减小和神经发生；通过增加糖皮质激素水平抑制神经发生，所述糖皮质激素响应于慢性应激而分泌；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)抗抑郁药对神经发生的刺激作用:这种药物在抑郁症的延迟效应，与形成新神经元的必要性有关；或最后缺乏有效性的SSRI，如果，由于某些情况下，神经发生是不可能的。连续发现的抗抑郁药(其作用机制不同于单胺类功能机制)也诱导神经发生，因此其活性在细胞增殖、成熟和存活阶段最强。血清素的水平似乎是必不可少的，因为它显示出与形成神经元的增殖和存活正相关，而肾上腺素仅在祖细胞的增殖阶段起作用。抗抑郁药还通过神经营养因子和生长因子影响神经发生。抑郁症在发病机制中的作用归因于脑源性神经营养因子（BDNF）水平降低，这是一种参与细胞分化过程和轴突发育的神经营养蛋白，也可能诱导神经元细胞死亡。抗抑郁药物可诱导BDNF表达。在涉及啮齿动物的研究中，在海马齿状回应用BDNF与应用抗抑郁药物具有相似的作用。抗抑郁药对成人神经发生的影响还涉及内皮生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子1(IGF1)和成纤维细胞生长因子(FGF)。相反，体力活动或适当饮食等影响神经发生的因素，其作用方式与抗抑郁药相似。值得一提的是，我们认为与抑郁和/或焦虑病因相关的因素，如产前应激、幼儿创伤、慢性应激或不利的生活条件，也是导致成人神经发生减少的原因。慢性应激和神经发生之间的联系形成了一个恶性循环。新形成的神经元，尤其是在腹侧牙回，可能负责应激反应调节。抗抑郁药逆转慢性应激的结构性后果，增加树突树枝状和突触形成。海马区神经发生的调节是新抗抑郁治疗的一个潜在目标，尤其是在耐药性抑郁症中。其中一个建议是间充质干细胞的封装。情绪稳定剂导致神经干细胞（NSCs）自我更新增加，其延迟效应与抗抑郁药物非常相似，可通过其对神经发生的影响来解释。情绪稳定药物的疗效与Notch信号通路的活性有关，Notch信号通路对NSCs的自我更新过程至关重要。此外，在情感障碍患者中，我们可以观察到前额皮质少突胶质细胞谱系细胞的功能异常；同时，关于抗抑郁药对少突胶质前体细胞(OPC)影响的研究指出了位于与情感障碍相关区域的OPC对压力和治疗活性的敏感性。慢性炎症在精神障碍(尤其是情感障碍)病因学中的作用是目前被深入研究的科学领域之一。在重度抑郁症（MDD）患者中，我们得出炎症指征增加的结论，包括IL-6、级联反应成分以及肿瘤坏死因子(TNF)。抗抑郁药物会影响促炎因子的浓度，包括白细胞介素1b、IL-6、TNFα和干扰素，进而会损害成人神经发生。TNFα可减少神经元祖细胞的增殖，促进细胞凋亡。促炎细胞因子干扰素α的应用与抑郁症状的出现有关，在动物模型中与成人神经发生减少有关。一般而言，关于人类慢性外周炎症和促炎细胞因子的活性没有足够的数据，但在动物模型中，它们引起脑内常驻小胶质细胞的激活，进而导致NSC增殖的抑制和祖细胞的凋亡，并降低新形成神经元的存活机会和将其整合到神经元回路中的可能性。在与此类炎症相关的疾病(如慢性肠道炎症、糖尿病)中，从统计学上讲，更经常涉及到抑郁症，认知障碍和学习困难，这与它们对成人神经发生的影响有关。此外，双相情感障碍显然与炎性疾病有关，例如心血管疾病。尽管关于这一主题的研究相对较少，但促炎趋化因子被视为双相情感障碍的潜在外周标志物。关于双相情感障碍的大量研究提供了关于IL8、CCL2和CCL3水平的信息；然而，这些结果不是决定性的。对双相情感障碍患者(病程至少10年，未用锂盐治疗，处于正常状态)的研究有了有趣的发现。与健康人相比，在这些人中发现补体蛋白C3a、C5a和C5b-9的浓度增加，而没有从骨髓向外周血充分动员干细胞。或许，这种动员发生在疾病恶化期间。双相障碍I型和双相障碍II型组之间的比较显示，在BPII中C5b-9的浓度较高。BP患者使用锂盐导致再生过程抑制。慢性炎症和再生反应不足可能是这些人大脑结构改变的原因。这些发现需要对更大的患者群体以及患有重性抑郁障碍、接受相应药物治疗的人群进行进一步研究。有关抑郁症发病机制的新发现是通过使用人类诱导的多能干细胞（iPSC）进行的研究得出的，该研究可重现抑郁症中典型的细胞表型，并研究新的抗抑郁疗法及对现有抗抑郁药有效性观点的验证。iPSCs是通过将体细胞(如成纤维细胞)重编程为多能干细胞，然后从中获得不同组织(包括神经组织)固有的细胞而获得的。在从双相抑郁患者获得的此类细胞中，发现了导致hedgehog信号传导障碍的变化，可能与抑郁有关。在Vadodaria等人的综述中讨论了用于体外获得5-羟色胺能神经元的具体方法及其价值.当涉及从双相情感障碍患者获得并分化为谷氨酸能齿状回的iPSCs时，与健康人相比，神经元表现出过度兴奋和线粒体基因表达上调、线粒体功能升高以及线粒体变小。然而，重要的是要记住，这些类型的模型有许多局限性，例如对环境因素(应激源)的反应有限。3.精神分裂症目前，最常被引用的是精神分裂症的神经发育理论，根据该理论，应在人类早期发育阶段寻找这种疾病的发作。在精神分裂症中，我们观察到存在遗传风险因素、HPA轴调节功能障碍、神经发育异常、脑可塑性功能障碍和免疫系统调节功能障碍。慢性神经炎症导致神经元丢失和氧化应激的生长。神经发生是神经保护因素之一，这就是为什么其局限性可能导致精神分裂症的不利进展，恶化程度升高。关于抗精神病药物中添加抗炎药物(如COX-2抑制剂)和抗氧化作用(如N-乙酰半胱氨酸、维生素C)的有效性的研究得出了不确定但有希望的结果。在精神分裂症患者的外周血中，我们证实了促炎细胞因子浓度升高和淋巴细胞功能障碍。特别是白细胞介素IL-1β、IL-6和TNFα浓度升高。此外，还观察到精神分裂症与IL-10和IL-1基因多态性的关联。在IL-8、CCL2、CCL3和CCL5的外周浓度研究中获得了不确定的结果。补体级联蛋白在精神分裂症发病机制中具有关键意义，介导先天和获得性免疫，但也显著参与干细胞转移和突触消除(补体蛋白C1q、C4A和C4B)；补体在神经发育理论和炎性精神分裂症之间形成桥梁。如由精神病学基因组学精神分裂症工作组牵头的多中心全基因组关联研究所示，编码补体蛋白C4a和C4B的基因内的多态性显示与精神分裂症风险升高相关，这与C4活性升高条件下的修剪功能障碍有关。另一方面，Ishii等人发现，与健康人相比，精神分裂症患者的脑脊液中C5浓度显著升高。SantosSória等人领导的研究也证实了补体系统蛋白的作用，他们发现，与正常双相情感障碍患者和健康对照相比，精神分裂症患者的C3血清水平升高，而C4水平没有差异。作者通过精神分裂症中的慢性免疫激活以及这种疾病和双相情感障碍的病理机制的差异来解释它。在什切青的波美拉尼亚医科大学，以动员干细胞从骨髓到外周血的角度和影响其运动的血浆因素水平，对首发非情感性精神病(FEP)患者进行了研究。发现精神病患者组中细胞(Lin-/CD45-/CD34+)浓度较高，鞘氨醇-1-磷酸和补体C3a浓度低于健康对照组。在精神病症状得到缓解后，VSEL细胞和S1P的浓度没有变化，C3a的浓度正常至同健康人。作为多能干细胞和早期神经谱系细胞标记物的基因表达升高以及上述差异证明，FEP病伴有全身性再生反应，同时伴有调节异常。抗精神病药物治疗后，观察到基因表达的变化，以及C3a的浓度，表明此类治疗对再生系统的影响。有趣的是，在精神分裂症患者和非精神分裂症患者人群之间观察到不同浓度的C3a、S1P和VSEL。自年以来，诱导多能干细胞已被用于精神分裂症的研究。Brennand等人从精神分裂症患者的成纤维细胞获得神经祖细胞，称许多信号传导、突触传递和树突棘功能障碍的基因表达和转录的连接性和差异降低，导致神经元迁移减少。利用NPC进行的其他研观察到线粒体结构和功能、耗氧量的变化，以及从精神分裂症患者中获得的NPC活性氧物种数量的增加，以及向谷氨酸能和多巴胺能谱系的异常分化。iPSC还可用于研究抗精神病药物的有效性。另一方面，这使人们怀疑，有多少重编程细胞显示了精神分裂症患者中表型的显著性(突变风险增加)，在什么水平上它们允许说明环境影响，以及是否在遗传水平上被充分控制。值得指出的是，这些研究仅针对个别患者，形成的神经元发育欠佳，并且缺乏髓鞘形成。
4.焦虑症
焦虑症的病因尚不完全清楚；然而，毫无疑问，它们的发育受到遗传因素和环境因素相互作用的影响，后者占优势。
关于慢性应激和抗抑郁/抗焦虑治疗对神经发生的影响的部分信息放在前面的章节中。
对惊恐障碍(PD)患者进行的研究涉及外周血中干细胞的行为及其运输中涉及的因素，与健康对照组相比，研究发现试验组中造血干细胞(HSC)(Lin-/CD45+/AC+)、补体级联蛋白(C3a、C5a、C5b-9)、鞘氨醇-1-磷酸和基质细胞衍生因子1(SDF-1)的浓度较低。值得一提的是，PD患者的再生系统与精神病患者或情感障碍患者的表现不同。补体和情感障碍之间的联系通过在小鼠上进行的实验得到证实，集中给药的C5a具有抗焦虑样作用。相反，由Jang等人领导的在动物模型上进行的研究表明，通过调节杏仁核中的多巴胺能活性，提示S1P的增加与药物的出现之间存在关系。
5.酒精依赖
大量饮酒与再生系统之间的关系与其直接或通过微生物产物对肝功能的影响有关。因此，肝脏存在受促炎因子(TNFα、IL-8和IL-1b)影响的风险。最终的结果是酒精性肝病。从酒精成瘾和非成瘾人群中获得的诱导多能干细胞衍生神经元提供了关于成瘾病理生理学的信息。它们主要用于电生理研究和评估酒精暴露的影响，如对GABA和NMDA受体的影响。6.无菌炎症“无菌性炎症”理论解释了慢性炎症过程以何种方式影响大脑状态。在过去十年进行的研究，为精神障碍与炎性因子病理激活之间联系提供了越来越多的证据。在精神病疾病患者外周血中发现促炎因子，包括补体系统因子、单核细胞和中性粒细胞浓度增加以及小胶质细胞和星形胶质细胞反应性增加。此外，抑郁症通常与炎性过程共存。上述信息涉及补体级联的长期或慢性激活，其释放脑中的炎性过程并损害该器官的功能。该过程由补体级联激活的甘露聚糖结合凝集素途径启动，补体级联激活是由危险相关分子模式(DAMP)介体释放的，在脑组织中存在的数量增加。其中包括细胞外ATP和高迁移率族框1(HMGB1)蛋白。炎症过程受到血红素氧合酶1的限制。7.总结自年以来，关于神经发生、干细胞及其运动因素的研究越来越多。这一方面使人们能够更好地了解精神障碍的病因，另一方面也为寻找精神障碍的外周标志物带来了希望。他们还基于对导致精神疾病患者大脑病理性改变的机制的了解，为发现新的治疗方法带来了希望。
原文：
Kucharska-MazurJetal."StemCellsinPsychiatry"AdvExpMedBiol.;:-.doi:10./-3---0_8
翻译：崔祥正李雪
审核：杨勇锋
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