抗精神病药物联合用药(APP)，定义为使用2种或2种以上的抗精神病药物。尽管在治疗环境、地区、人群和处方之间存在很大差异，但它在精神分裂症中很常见，全球平均比率为19.6%(四分位数范围12.9%-35.0%)。
使用APP的原因多种多样，包括试图提高抗精神病药物的疗效，或针对单一抗精神病药物治疗不能充分解决的不同症状，包括焦虑、失眠、攻击/冲动行为或阴性症状。APP还与降低原抗精神病药物的剂量和/或减少副作用、正在进行或中止的交叉滴定过程、不同抗精神病药物制剂的组合以及处方和/或患者/家庭偏好有关。目前的治疗指南基本上建议，在精神分裂症患者首发以及在整个病程的维持治疗中，推荐单一抗精神病药物治疗，他们认为支持APP的有效性和安全性的证据水平还不够。对于难治性精神分裂症，治疗的基石是氯氮平。不幸的是，尽管事实上25%-40%的精神分裂症患者可能需要氯氮平，但它的实际使用率仅约为5%。只有在多次单药治疗(包括氯氮平)失败后，并仔细考虑两种抗精神病药物联合使用的药代动力学、药效学和不良反应情况后，治疗指南才建议使用APP。
临床试验的证据
在对19个随机对照试验(RCT)(包括1,名精神分裂症患者)的首次综合荟萃分析中，将APP与抗精神病药物单一疗法进行了比较。APP可使治疗失败/无反应的风险降低24%，转化为需要治疗数量为7。然而,在中国进行的持续10周以上的研究显示了更大的疗效，该研究一开始就使用了氯氮平和其他药物的联用。与此同时,另一项荟萃分析得出结论，APP的优势仅限于14项减少症状的开放标签研究和10项减少治疗失败风险的开放研究。最近更新的31项RCT荟萃分析再次显示，APP仅在开放标签或低质量研究中具有疗效优势(以标准均数差[SMD]=?0.83衡量症状减轻;95%CI，?1.16至?0.50;P.)。在开放/低质量研究中，就研究定义的治疗反应而言，APP也优于AP单药治疗(风险比[RR]=1.30;95%CI，1.04-1.64;P=.)。相比之下，更高质量的盲性随机对照试验似乎没有显示APP优于单一疗法的任何优势。这些发现在包括氯氮平在内的APP的高质量研究中得到了复制，这些研究涉及症状缓解(SMD=?0.30;95%CI,?0.78to0.19;P=.23)和响应状态(RR=1.01;95%CI,0.78~1.33;P=.92)。有趣的是，即使在高质量的研究中，向D2拮抗剂中添加阿立哌唑的增强策略也与阴性症状改善相关(SMD=?0.41;95%CI，?0.79至?0.03;P=.)。同时，不良反应较小。然而，最近对APP进行的综合荟萃分析的作者承认，可能从APP中获益最多的患者亚组没有被纳入随机试验，特别是在盲法研究中，因为他们病情太严重或对疾病的了解有限。这一建议似乎得到了一项研究的支持，该研究对名使用APP稳定治疗的精神分裂症患者进行了随机分配，让他们继续使用APP或转用单一抗精神病药物治疗。在6个月的评估期结束时，随机继续使用APP的患者中，86%的患者仍然同时服用两种药物，而被分配到单药治疗的患者中，只有69%的患者继续用药。因此，与APP相比，接受单一抗精神病药物治疗的患者中有17%停止了治疗。值得注意的是，大多数单药治疗的中断都需要回到最初的APP。尽管对公开转向抗精神病药物单药治疗的焦虑，可能会对单药治疗的转换产生偏倚，但这些结果似乎支持了一个观点，即一组精神分裂症患者可能会从APP中受益。
全国范围的大型队列证据
最近一项全国性的芬兰队列研究观察了62,名精神分裂症患者，他们使用了29种不同的抗精神病单一疗法和APP。结果发现，与任何抗精神病单一疗法相比，任何APP都能使精神病患者再次入院的风险降低7%-13%。氯氮平是10种最佳治疗方法中唯一的单一治疗方法。值得注意的是，这些发现在全因住院和死亡率方面都得到了证实，其中氯氮平(排名13)和奥氮平(排名15)是排名前15的治疗中仅有的两种显著降低死亡率的单药治疗。其他敏感性分析与主要结果一致。
疗效和有效性之间的脱节
这种双盲和开放标签研究的荟萃分析之间，以及RCT和队列研究之间的明显脱节，不是APP所特有的，而是临床医生的认知和循证研究之间以及疗效和有效性之间差异的一部分。在评估长效注射抗精神病药（LAI）和氯氮平的疗效时也观察到类似的不一致之处。
这种脱节的一个潜在解释可能与上述的选择偏倚有关。病情较重的患者或预后不良风险较高的患者被排除在了RCT之外，而这些患者更可能会受益于LAI，氯氮平和APP。
然而，也有可能当患者病情好转时，临床医生会中止抗精神病药物转换，而这种时间巧合有利于稳定的患者继续使用APP。事实上，多达69%的使用APP的精神分裂症患者能够耐受转换到抗精神病药物单一疗法，并继续治疗，这表明接受长期APP的患者可能比必要的患者更多。
结论
APP的数据表明，在高质量的随机对照试验中，与抗精神病药物单药治疗相比，疗效更好的证据很少(可能除了联合使用部分D2激动剂和D2拮抗剂能减少阴性症状之外)。此外,使用APP的3名患者中约有2名可以安全地转换为抗精神病药物单药治疗,但6名患者中可能有1名可能会受益于持续的APP。此外,最新的芬兰全国性数据库研究提示，APP可能会显著降低精神病住院治疗风险，并且比单药治疗更能降低死亡率。更重要的是，为了降低精神病住院的风险，除了阿立哌唑+氯氮平的组合外，没有任何一种APP比单独使用氯氮平更好。总的来说，部分D2激动剂与D2拮抗剂的联合治疗对一些患者可能是可取的，但缺乏支持其他联合治疗的数据。不过原则上，在考虑联合抗精神病药物时，将具有不同药效多巴胺作用的药物组合在一起是最合理的。例如，将完全拮抗剂与部分激动剂组合,或将具有不同的D2亲和力的药物组合(如喹硫平或氯氮平)。同样，联合抗精神病药物不应使用相同的多巴胺能和/或多巴胺能活性和相关的副作用，包括镇静、失眠、体重增加、帕金森氏病、静坐不能、催乳素升高和QTc延长。相反，应优先联合使用具有互补副作用的抗精神病药物。临床医生也可能需要考虑将抗抑郁药与抗精神病药联合使用，因为在预防入院方面，这种联合使用优于抗精神病药多药治疗。此外，增加抗抑郁药物可改善阴性症状。考虑到氯氮平对难治性精神病症状的疗效，因此，APP疗效的风险和不确定性必须与氯氮平治疗已确定的风险/效益比进行权衡。但是，由于氯氮平具有相当大的不良反应，并且临床医生倾向于在使用氯氮平之前使用APP或者用APP代替氯氮平，因此，寻找新的治疗方法和治疗机制以改善单一治疗响应不足患者的结果，仍然是精神分裂症的研究的主要目标。参考文献
GuinartD,CorrellCU.AntipsychoticPolypharmacyinSchizophrenia:WhyNot?.JClinPsychiatry.;81(3):19ac.PublishedApr28.doi:10./JCP.19ac
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