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有句老话叫“老而不死是为贼”，我们体内就存在着这样一组“老而不死”的细胞，衰老细胞（senescencecells）。
衰老细胞具有独特的表型，即不事生产却也不肯“退位让贤”，不仅阻碍组织再生，释放的各种促炎因子更是可能导致慢性炎症。有门学问就是通过药物清除衰老细胞，探索“治疗衰老”这件事，这类药物被称为senolytics。
衰老细胞会随着年龄的增长在机体内逐渐积累。它们赖着不想走的心情可以理解，但是身体是干啥吃的，为啥就放任这些钉子户不搬家呢？
本周，《自然》杂志发表的一篇论文提出了一种解答，来自东京大学的研究者们发现，原来衰老细胞竟然会积极地表达PD-L1，以此逃避T细胞的绝命追杀。当使用抗PD-1抗体治疗衰老小鼠，研究者发现它们的衰老表型竟然显著改善[1]。
怎么回事，免疫治疗终于要进*抗衰老界了吗？
关于衰老细胞不肯退休这回事儿，科学家们早有猜测。之前就有研究发现，遗传学方法诱导的衰老干细胞可以被活化的T细胞和NK细胞干掉，显然免疫系统是一定要背锅的。毕竟免疫系统本来就负责监视“出格细胞”，而癌细胞们也学会通过免疫检查点来躲避免疫细胞的追杀，这个套路，看起来非常适用衰老细胞的情况。
研究者们用荧光蛋白标记了小鼠体内的衰老细胞标志物p16并做分析，发现在24-26个月大的衰老小鼠和2个月大的年轻小鼠体内，衰老小鼠的衰老细胞明显更多，而且衰老细胞中表达PD-L1的细胞比例也更高。
衰老细胞中表达PD-L1更多
进一步分析发现，衰老细胞中，由于转录调控因子的变化，PD-L1表达略有增加；同时，表达PD-L1的衰老细胞中凝乳蛋白酶样蛋白酶、胰蛋白酶样蛋白酶、半胱天冬酶样蛋白酶的水平也更低，说明PD-L1的降解也减少了。
原本，衰老细胞分泌的促炎因子和它的内在抗原提呈都是招呼T细胞来上工的信号，但是有PD-L1这么一掺和，难怪能“老而不死”了。
抗PD-1治疗能够显著减少衰老细胞
既然衰老细胞表达PD-L1，那么免疫治疗是否也能为清除衰老细胞出一份力呢？
衰老小鼠会表现出明显的衰老现象，例如年龄依赖性肺泡体积增加、肝脂质增加、握力下降、运动能力下降。当研究者用抗PD-1抗体治疗17.5个月大的衰老小鼠，发现这些表现有了显著的改善，而在3个月大的年轻小鼠中就没有观察到这样的现象。
抗PD-1抗体能够显著改善衰老小鼠的表型
衰老细胞在非酒精性脂肪肝（NASH）的发病机制中有关键作用，所以研究者还尝试用抗PD-1抗体治疗NASH小鼠。这些小鼠吃的是一种缺乏胆碱、以L-氨基酸为主的高脂饮食（CDA-HFD），很快就能诱导出NASH，小鼠肝脏脂滴和纤维化显著增加、血清谷丙转氨酶（ALT），天冬氨酸转氨酶（AST）和乳酸脱氢酶（LDH）水平升高。
经过抗PD-1抗体治疗后，小鼠各项指标都有改善，体重与总胆固醇水平也向好发展，效果竟然和senolytics药物ABT差不多，甚至对肝脏脂肪变性的效果更好一些。这说明清除表达PD-L1的衰老细胞可能可以增加肝脏的LDL分泌，减少NASH进展中的脂质积累。
抗PD-1抗体与senolytics药物ABT效果相近
看来免疫治疗在抗衰老方面也大有可为呀！
不过必须要注意的是，免疫治疗从长期来看一定存在一些安全问题，例如引发自身免疫性疾病；清除衰老细胞也未必没有风险。如何规避这类问题，还需要继续优化治疗方案，在免疫清除、炎症耐受和组织修复之间做好端水大师。
参考资料：
[1]
