TUhjnbcbe - 2023/10/21 20:20:00
年，德国生理学家OttoWarburg发现，与正常细胞相比，癌细胞的生长非常依赖糖酵解，这个过程会产生大量的“代谢废物”，乳酸。癌细胞明明需要大量的能量消耗，为什么会放弃氧化磷酸化，反而选择糖酵解呢？这个被我们称作Warburg效应的现象至今都是未能完全解开的谜团。当然我们现在知道，癌细胞并不傻，糖酵解实际上能过够为癌细胞的生长壮大提供非常多的方便，比如说糖酵解营造的酸性环境会有助于癌细胞逃避免疫系统的追杀；乳酸可以通过表观遗传修饰促进巨噬细胞向抗炎、促癌的M2型转变；糖酵解的过程还与促进癌细胞的增殖转移有关。由此来看，癌细胞选择糖酵解可谓以小博大，真是毫不吃亏。近期，发表在《自然》杂志上的一篇论文又发现了癌细胞的新花招。原来，调节T细胞（Treg）的功能受代谢影响很大，Treg会通过摄取乳酸来避免高葡萄糖环境对功能的损害。也就是说，在癌细胞营造的高乳酸环境中，效应T细胞被抑制的时候，Treg的功能仍可正常发挥，由此削弱了抗肿瘤免疫[1]。有意思的是，这种机制很有可能为免疫治疗的应用增加空间。癌细胞选择糖酵解，绝对另有图谋。此前科学家们已经发现，肿瘤的代谢重编程与效应T细胞的功能下降有关。抗癌先锋受到粮草限制，那么免疫天平的另一端，抑制免疫的Treg功能是否也会受到糖酵解的影响呢？研究者从糖酵解增强的肿瘤模式小鼠中收集了Treg，发现如同预期，Treg在肿瘤中富集，功能上并没有受到代谢的抑制，反而表现出活跃的增殖状态。实际上，研究者用荧光示踪剂追踪了它们对葡萄糖的摄取，发现Treg摄取葡萄糖显著减少了。进一步分析不同组织中的Treg，研究者发现了一个奇怪的现象，来自不同组织的Treg对葡萄糖的偏好差异非常大，来自B16黑色素瘤和炎症皮肤组织中的Treg明显更不喜欢糖。而传统T细胞对糖的偏好就没这么大区别。不同组织的Treg葡萄糖摄取量差异极大那么，对葡萄糖偏好不同的Treg，在功能上是否有区别呢？研究者分别纯化的低偏好和高偏好的Treg，并对功能进行了测量。不考虑它们来源的组织，对糖偏好高的Treg，在免疫抑制上的能力显著低于低偏好的Treg。这在动物研究中也得到了证实。可以认为，Treg对糖的偏好与免疫抑制能力差有关。进一步分析这两个不同Treg群体的基因表达，研究者发现低偏好Treg表现出了丰富的糖酵解酶表达，尤其是Ldha编码的乳酸脱氢酶和一种介导乳酸摄取的单羧酸转运体MCT1。很显然，这些Treg放弃了对葡萄糖的喜爱，转向了糖酵解产生的乳酸。可见糖偏好不同的Treg基因表达差异极大我们知道，在高糖酵解的肿瘤中，肿瘤微环境里含有大量乳酸，这已被证实具有免疫抑制作用。不过这里抑制的主要是那些起到抗肿瘤作用的T细胞，比如说效应T细胞。相对的，Treg不仅在高乳酸环境中悠然自得，甚至还能够吸收利用乳酸，表现得活力非常。有意思的是，高糖环境会抑制Treg的功能，但是当研究者向环境中添加相当于肿瘤微环境水平的乳酸的时候，Treg功能得到了恢复。由此来看，Treg选择乳酸，更像是一种对有害环境的自我保护，而这种机制，就恰好被肿瘤利用来发展自身了！研究者尝试条件敲除了小鼠Treg中的MCT1，阻止Treg摄取乳酸。接种B16黑色素瘤的小鼠肿瘤生长显著减缓，生存期也延长了。这也同样减缓了MC38腺癌和MEER头颈部鳞状细胞癌的生长。通过药物触发MCT1缺失，再结合抗PD-1治疗，37.5%的B16小鼠肿瘤完全消退——这种肿瘤一般来说对免疫治疗是不敏感的。阻断Treg对乳酸的摄取大幅度增加了B16小鼠的生存同期发表的另一篇研究[2]也独立发现了CTLA-4阻断治疗与Treg糖代谢之间的复杂关系，之后奇点糕会另行进行解读。由这两项研究来看，抗糖酵解和免疫治疗或许能够成为一对好帮手。参考资料：[1]