FrontiersinImmunology：脆弱拟杆菌多糖A在肠脑轴上的免疫调节作用
*本文仅供医学专业人士参考阅读
动物与其体内微生物之间的共生关系对宿主免疫力具有深远的影响。人类微生物群包含驻留在胃肠道中的细菌，并参与多种炎症和自身免疫性疾病。肠道菌群的免疫调节作用扩展到肠外组织，包括中枢神经系统（CNS）。许多研究证实，肠道菌群的组成和功能可影响肠道和肠外组织（如CNS）中多种疾病的易感性和进展。
在一些试验中，已从不同细菌物种中分离出负责诱导免疫调节的特定共生抗原，但学界对共生分子如何与宿主相互作用的机制理解仍然有限。确定微生物分子的分子机制对于预防和治疗干预的发展至关重要。脆弱拟杆菌的多糖A（PSA）是宿主微生物群相互作用的原型分子。研究表明PSA在实验疾病模型中具有有益作用，包括实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE），这是最广泛使用的多发性硬化症（MS）动物模型。此外，PSA的体外刺激可促进从健康和MS供体分离的人T细胞中的免疫调节表型。
肠道菌群与CNS疾病
肠道微生物群、中枢神经系统和神经精神健康之间的相互联系是19世纪初的一个概念。现在已知微生物群对宿主生理的根本影响远远超出胃肠道并延伸到中枢神经系统。最近有人提出肠道微生物群和CNS之间存在双向关系。这种相互的相互作用通过涉及内分泌、免疫和神经机制的不同途径发生。
肠道-脑轴中微生物群的功能被认为会影响多种神经精神疾病的病因，包括帕金森病、阿尔茨海默病、抑郁症、焦虑症、自闭症、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症。越来越多的证据表明神经精神疾病患者肠道微生物群的组成发生了改变。对微生物群在肠-脑轴中的作用的机制理解将有助于为越来越多地影响大量人群的中枢神经系统疾病开发预防和治疗干预措施。
肠道微生物群和中枢神经系统炎症性脱髓鞘病
肠道微生物群被认为是一种环境因素，可以在多发性硬化症（MS）的发展中发挥保护作用。MS的其他环境风险因素，如饮食、维生素D或地理环境，可以直接影响微生物群的组成。肠道微生物群可以激活肠道中的免疫细胞或分泌免疫调节分子和代谢物，从而协调肠脑轴中的免疫反应。先前的研究表明肠道微生物群组成的变化与MS发病机制之间存在联系。
有限但越来越多的证据表明，与健康个体相比，MS患者的微生物群发生了改变。MS患者的微生物群显示拟杆菌属、副杆菌属、普氏菌属和乳杆菌属的丰度减少，而阿克曼氏菌、瘤胃球菌和双歧杆菌属增加。与健康对照相比，MS患者肠道和细菌（如Akkermansia）中古细菌域成员（如甲烷短杆菌）的相对丰度也增加，而丁酸单胞菌则减少。最近的发现将免疫球蛋白A(IgA)包被的肠道微生物群与MS联系起来，最近有研究报道了患有活动性神经炎症的MS患者脑脊液中IgA水平升高。能够识别肠道微生物群的IgA+B细胞存在于活跃的CNS病变中，其中观察到IL-10转录物升高。来自同一组的先前发现表明，IL-10是肠道来源浆细胞对抗神经炎症的免疫调节作用的主要成分。
已经表明组织普氏菌通过Tregs抑制EAE，而罗伊氏乳杆菌通过致病性CD4+和CD8+T细胞反应加剧疾病。个别乳酸杆菌菌株的预防性给药通过降低髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)-T细胞反应性来降低EAE的严重程度。针对肠球菌、大肠杆菌和其他单一物种的作用的EAE研究也显示出一些有希望的结果（表1），这种研究模型已经成功证实了多种益生菌制剂的保护作用。
表1在EAE鼠和MS临床研究中评估单一益生菌物种和益生菌多物种混合物的保护作用
肠道微生物群作为免疫调节因子的来源：脆弱拟杆菌产生的多糖A(PSA)
PSA是一种由四糖重复单元组成的两性离子免疫调节多糖。在每个重复单元中带有负电荷和正电荷的两性离子结构对于PSA的免疫效力至关重要，并且是通过主要组织相容性复合物II(MHCII)途径激活T细胞所必需的。
PSA对宿主免疫系统的有益作用通过多种机制表现出来。肠道中的微生物定植对宿主健康至关重要。功能性免疫系统的完全成熟需要宿主特异性微生物群。在无菌条件下生长的无菌小鼠的免疫系统会出现身体和功能缺陷，使它们易患传染病和炎症性疾病。用表达脆弱芽孢杆菌的PSA重新定殖无菌小鼠可介导免疫系统发育，并可纠正无菌动物的缺陷。脆弱拟杆菌在肠道中独特的粘膜生态位中的PSA依赖性定植导致调节性T细胞的诱导和Th17细胞的抑制。
PSA与宿主肠道树突状细胞之间的相互作用是多因素的。结肠树突状细胞通过TLR4-TRIF（含TIR域的接头诱导干扰素-β）域途径识别PSA，通过激活干扰素调节因子（IRF），诱导产生具有抗病毒活性的IFN-β。TLR4/TRIF通路的激活取决于与多糖共价连接的脂寡糖(LOS)部分的存在，将大分子锚定在脆弱拟杆菌的外膜上。具有CD+CD11b-和CD-CD11b+表型的结肠树突状细胞产生的IFN-β受PSA和脆弱芽孢杆菌以及其他共生微生物群的调节。图1总结了树突状细胞中由PSA触发的识别和细胞信号通路，导致由产生IL-10的CD4+T细胞和抗病毒反应主导的免疫调节激活。
图1：PSA在结肠树突细胞中触发的识别、细胞信号传导和免疫调节途径
PSA对抗神经炎症
PSA对神经炎症的保护作用也在病毒性脑炎的小鼠模型中得到了解决。疱疹病毒对神经炎症的诱导由PSA的管理控制，该管理促进了IL-10的保护机制。PSA处理诱导的IL-10产生细胞的表型是异质的，诱导ICOS+CD39+CD37+CD4+T细胞、CD37+CD8+T细胞和产生IL-10的B细胞。与PBS处理的小鼠相比，PSA处理的小鼠引流LN中产生IL-10的Treg增加。当小鼠用产生PSA的脆弱芽孢杆菌处理时，也观察到对病毒引发的神经炎症的保护作用。因此，除了观察到的针对感染、肠道水平自身免疫、哮喘或肺部炎症的保护作用外，PSA似乎还是神经炎症的有效调节剂。
最近的一项研究表明，PSA促进了干扰素反应基因(IRG)特征的激活，该特征负责产生炎性细胞因子和细胞信号，导致PD1、Lag3和Tim3表达。PSA通过TLR4-TRIF结构域信号传导机制调节结肠树突细胞产生的I型干扰素，特别是IFN-β。IFN-β的产生指导由PSA诱导的抗病毒保护反应。
结论
肠道微生物群最突出和研究最多的作用是对免疫系统的影响，它可以影响范围广泛的传染性、炎症性、代谢性和自身免疫性疾病。免疫系统在肠-脑轴内的双向交流中发挥重要作用，并调节CNS中的疾病，包括多发性硬化症。几种不同的微生物种类与多发性硬化症的易感性和进展有关。
越来越多的研究已经证明了肠道共生体作为微生物疗法的潜在用途。随着FMT在治疗艰难梭菌感染方面取得成功，几家公司正在临床试验中测试微生物组或单个细菌。PSA是具有免疫调节功能的共生分子的标志。尽管需要进一步的保护和毒性研究来解决PSA作为治疗方法的适用性，但我们假设PSA以及可能的其他未知肠道共生因子是治疗多发性硬化症和其他中枢神经系统疾病的安全有效替代方法。