研究人员在老鼠身上发现，少数与精神分裂症有明确联系的基因中，有一种叫做setd1a的基因，很可能会引发这种疾病。基因工程缺乏酶编码基因功能版本的小鼠在工作记忆中表现出异常，与精神分裂症患者中常见的相似。恢复基因功能可以纠正工作记忆缺陷。抵消基因缺陷也修复了成年小鼠的神经回路缺陷，为潜在的治疗策略提供了线索。纽约哥伦比亚大学的josephgogos博士领导的一个科学家小组报告了他们在神经元方面的研究，该研究得到了美国国立卫生研究院的支持。
你可以把SETD1A称为一个主调节器，”NIH国家心理健康研究所（NIMH）的DavidPanchision博士解释道，NIH是这项研究的共同资助者。“这种精神分裂症危险基因编码一种影响许多其他基因表达的酶。在老鼠身上，SETD1A的一个跛行版本破坏了一个网络中的基因表达，这个网络中隐藏着精神分裂症的其他基因组嫌疑犯。值得注意的是，由此产生的异常是可逆的。”
研究人员已经发现了导致精神分裂症风险的常见和罕见的基因变异。突变株setd1a是少数几个已知的明确提示精神分裂症风险的罕见基因之一。虽然与精神分裂症相关的常见基因变异对风险的影响很小，但只要有一个setd1a的突变拷贝就足以使疾病风险大幅度增加。setd1a在表观基因组调控中起着关键作用，表观基因组调控是一种广泛存在于大脑中的分子过程，即基因对经验的反应。SETD1A的突变主要在精神分裂症患者中发现，这一罕见的基因变异可能为潜在的疾病过程提供了重要线索。
为了找出setd1a中的这种突变是如何影响脑细胞、电路和行为的，gogos和他的同事模拟了携带一种基因表达减半突变的小鼠的这种效应。
基因改变的老鼠在需要迷宫导航才能获得奖励的任务上步履蹒跚。这些任务测试动物的工作记忆——将信息记在心里，并通过检索来指导行为——这种能力在精神分裂症中常常受损。
突变的基因也破坏了神经元相互交流的细胞机制。例如，它抑制了细胞伸展的生长和分枝，减少了这些伸展上的刺的数量，这些刺是将来自邻近细胞的化学信号传递到电脉冲中所必需的。
在这种神经生长和功能受损的基础上，研究人员发现突变的setd1a基因扰乱了与之联网的许多其他基因的调节。根据与基因的关系，整类基因表达不足，而其他基因则过度表达。研究人员指出，一类与精神分裂症相关的基因变异在大脑外膜或皮层的关键（锥体）神经元中明显重叠，可能对细胞结构和功能产生累积效应。
实验性恢复成年小鼠setd1a的正常表达，恢复了动物的工作记忆功能。此外，抑制一种名为lsd1的基因的表达，它可以抵消setd1a，纠正所有动物的行为和神经通讯异常。有证据表明，在小鼠大脑中发现的许多机制在进化过程中得到了保护，并可能在人类中发挥类似的作用。
研究人员建议，在成人大脑中重新激活SETD1A功能或抵消SETD1A缺乏的下游效应，也许使用LSD1抑制剂，可能有望治疗精神分裂症的认知缺陷。
“尽管在所有精神分裂症患者中都有少量的SED1A基因突变，但许多诊断为这种疾病的人与这种突变所引起的问题相似。”GGOOS解释道。因此，特定于SETD1A的治疗方法可能对精神分裂症整体有更广泛的影响。