发育期小胶质细胞介导的突触修剪能够有效清除一些多余的突触，保证神经连接的正确。但该时期出现修剪异常后在成年期表现出异常的行为障碍，比如自闭症、精神分裂症等疾病。此外，在成年期也会出现突触修剪异常，比如老年痴呆症。
外周免疫系统中，吞噬细胞依靠免疫分子来识别需要清理的病原体或细胞碎片。在中枢神经系统中，也存在这样一类免疫分子：补体系统C3，C1q，它们作为“eatme”信号通路辅助小胶质细胞快速找到需要清除的功能弱的突触。
此外，聪明的大脑也不会让这些“eatme”信号为所欲为，因此需要“Don’teatme’”信号对“eatme”信号进行制衡，以保证小胶质细胞能够实行稳态、有序、科学的清理突触，而不是肆意的放纵小胶质细胞的吞噬功能。
目前已知的“Don’teatme’”信号之一为CD47-SIRPα信号，CD47属于免疫球蛋白超家族，其配体包括SIRPα、血小板反应蛋白-1（TSP-1）和整合素。SIRPα是一种跨膜蛋白，其胞外区域含有三个免疫球蛋白超家族样区域。
近日，南京大学生命科学学院李靓、曾科教授研究团队在NatureCommunications在杂志上发现在发育期SIRPα缺失后小胶质细胞吞噬突触增多，引起突触密度减少，SIRPα的这一作用也出现在AD疾病中。
研究人员发现SIRPα主要表达在小胶质细胞和神经元上，在星形胶质细胞上少量表达。小胶质细胞上的SIRPα表达具有时间依赖性，在出生后第5天高表达，出生后1个月表达开始下降，在成年期后低表达水平。
因此他们通过Cx3cr1-CreERT2与SIRPα-fl/fl小鼠杂交后在出生后就喂养他莫昔芬，实现在发育早期特异性敲除小胶质细胞上的SIRPα，以下简称SIRPα-cKO小鼠。
特异性敲除小胶质细胞SIRPα突触修剪增强
在出生后第30天SIRPα-cKO小鼠初级视觉皮层的突触密度降低，而海马CA1区突触密度从出生后第15天就开始下降，并且兴奋性突触后电流减弱。通过对小胶质细胞进行三维重构发现，在SIRPα-cKO小鼠视觉皮层吞噬突触的比例明显增加，这就表明视觉皮层突触减少可能是小胶质细胞吞噬过多的突触引起的。此外，在敲除CD47后海马区域的突触密度也降低，小胶质细胞吞噬突触的比例也增加。
CD47广泛性表达在突触上离体细胞实验和在体实验均发现CD47表达在突触上，在河豚毒素（TTX）抑制神经元活性或通过化学遗传学慢性抑制神经元后CD47蛋白表达减少，CD47阳性的突触数量也在减少。此外，在SIRPα-cKO小鼠中CD47阳性的突触数量增加，这就表明不表达CD47的突触更加容易被小胶质细胞吞噬。
以往研究表明小胶质细胞偏爱吞噬活性弱的突触，因此神经元活性降低后，CD47的表达降低，在失去CD47的保护后这些突触更加容易被吞噬。
阿尔兹海默症（AD）中早期存在突触丢失，并且小胶质细胞介导的突触修剪调控这种早期丢失。研究人员发现在AD患者的皮层SIRPα蛋白表达明显降低。在AD模型小鼠中小胶质细胞SIRPα表达在5月龄开始减少，这一时期早于淀粉样斑块的形成。
研究人员将AD模型小鼠与SIRPα-cKO小鼠杂交后发现，特异性降低小胶质细胞上的SIRPα并不会对淀粉样斑块的形成产生影响，但会加重突触的丢失。随后的实验发现，突触丢失增加是由于小胶质细胞吞噬过多的突触引起的。这就表明SIRPα表达下调可能参与AD疾病异常的突触丢失。
总的来说，本文揭示了CD47-SIRPα信号负向调控突触修剪这一过程中，AD疾病中SIRPα表达下调后促进小胶质细胞吞噬过多的突触，引起认知行为障碍。“Don’teatme’”信号作为一种保护突触的信号，在神经活性弱的情况下，这种保护作用会被削弱，在AD疾病中便是如此。