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作者：TMZHI
导读：肿瘤细胞即使在氧气充足的情况下也会通过糖酵解方式来进行代谢，消耗大量葡萄糖并最终生成乳酸，这种现象被称为肿瘤的有氧糖酵解，也叫做Warburg效应。在这一过程中存在一个重要的调节因子，即M2型丙酮酸激酶(PKM2)，该酶催化其上游底物磷酸烯醇式丙酮酸PEP生成丙酮酸。PKM2在增殖的细胞尤其是肿瘤细胞中高表达。
8月17日，医院林苹教授及李凯教授《SignalTransductionandTargetedTherapy》合作发表了一项研究“DDX39BdrivescolorectalcancerprogressionbypromotingthestabilityandnucleartranslocationofPKM2”，发现DDX39B通过促进PKM2介导的代谢重编程驱动结直肠癌的进展。
Doi:10./s---7.
研究背景
01
结直肠癌(CRC)是发病率排名第三的恶性肿瘤，最近的研究表明，代谢重编程对于肿瘤发生和转移至关重要。PKM2作为糖酵解途径关键的限速酶，在多种肿瘤中显著上调。
最近发现PKM2还可以转移到细胞核中，在细胞核中发挥蛋白激酶和共转录因子的作用，导致代谢和增殖基因的反式激活，然而，PKM2在肿瘤发生过程中动态积累和核定位的分子机制仍不完全清楚。人类DExD-box解旋酶39B(DDX39B)是DEAD-box蛋白家族的成员，参与RNA代谢的许多步骤，在肿瘤中发生发展中起到至关重要的作用，然而，DDX39B在CRC中的具体作用和详细机制尚不清楚。
研究过程
02
研究人员通过GEO数据库鉴定出与CRC发生和转移相关的靶基因DDX39B（图1），并通过TCGA数据库及大样本临床数据进行验证，发现DDX39B在CRC中显著高表达且与CRC患者预后负相关，且在体内及体外促进CRC的生长和转移。研究人员为进一步确定DDX39B在CRC中上调的机制，通过分析DDX39B的启动子并进行验证，发现Sp1可激活CRC细胞中的DDX39B转录。
图1.通过GEO数据库筛选与CRC发生和转移相关的靶基因
此外，研究人员为明确DDX39B发挥作用的机制，通过免疫沉淀联合质谱技术鉴定出DDX39B的相互作用蛋白PKM2，并发现DDX39B与PKM2的相互作用可防止其降解，且DDX39B可促进不依赖ERK的PKM2核转位（图2），而DDX39B可以通过增强CRC细胞的核PKM2功能促进有氧糖酵解进而促进肿瘤进展。
图2.DDX39B促进不依赖ERK的PKM2核转位
为进一步明确DDX39B与PKM2的互作机制，研究人员通过结构生物信息学分析了DDX39B与PKM2的空间结构并进行对接测试，发现DDX39B上的Arg是PKM2结合和DDX39B促进CRC发生和发展的能力所必需的（图3）。此外，研究人员亦发现核PKM2介导的Warburg效应对于DDX39B触发的CRC致瘤性和转移也是必不可少的。
图3.Arg对于DDX39B促进CRC发生和发展至关重要
研究意义
05
这项研究将DDX39B确定为导致CRC恶性进展的Warburg效应的关键启动子，揭示了DDX39B的临床价值，并为DDX39B介导的代谢可塑性提供了理论依据，通过筛选靶向DDX39B或阻断DDX39B-PKM2结合的抑制剂可能是CRC治疗的新策略。
参考资料：
ZhaoG,YuanH,LiQ,et.al.DDX39BdrivescolorectalcancerprogressionbypromotingthestabilityandnucleartranslocationofPKM2.SignalTransductTargetTher.2Aug17;7(1):.doi:10./s---7.
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，医院就诊。
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