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免疫检查点抑制剂（ICIs）通过抑制肿瘤细胞或免疫细胞上的免疫检查点，激活免疫系统对肿瘤细胞的攻击作用。免疫检查点抑制剂的临床应用，已成为肿瘤治疗划时代的里程碑。然而，众多因素导致肿瘤免疫治疗临床疗效欠佳，包括肿瘤新抗原的表达、免疫抑制微环境以及肿瘤微环境（TME）中的代谢调节及营养对免疫治疗带来了挑战。
近日，由领域内著名专家和杂志共同邀请，美国俄亥俄州立大学詹姆斯综合癌症中心科学家程春明、重庆医院易萍教授团队及医院·医院王轶研究员团队共同为肿瘤综述类杂志SeminarsinCancerBiology免疫检查点专题撰写的长篇综述Metabolicmodulationofimmunecheckpointsandnoveltherapeuticstrategiesincancer。该文章已于近日电子版上线。本文全面系统地汇总分析了肿瘤免疫检查点、免疫检查点与肿瘤代谢的交互对话，并阐明联合肿瘤代谢和肿瘤免疫在肿瘤治疗中的重要作用。该文为肿瘤临床治疗和基础科研提供了重要的见解。
肿瘤微环境包括与肿瘤细胞相互作用的内皮细胞、脂肪细胞、肿瘤相关成纤维细胞（CAF）和多种免疫细胞。其中，CAF是TME中丰富且关键的细胞之一。它可分泌多种细胞因子和趋化因子，同时通过调节代谢相关通路，影响肿瘤的发生发展。在血管新生方面，内皮细胞通过感知乳酸信号进行糖酵解而非氧化磷酸化，从而生成新的血管，调节TME中的营养物质、氧分和其他物质，并促进这些物质从血液运输到肿瘤组织中。因此，原发性肿瘤细胞最终与血管、细胞外基质（ECM）、免疫细胞和炎性细胞因子一起嵌入一个单独的器官样结构（如图1B）。
图1.机体内部环境(BIE)、肿瘤微环境(TME)和肿瘤免疫
该文总结了目前已知的免疫检查点（如图1C）包括：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）以及FDA批准的第一种检查点抑制剂（靶向CTLA-4的抑制剂）。在T细胞受体（TCR）和B7-CD28共刺激信号参与，CTLA-4可以抑制T细胞活化和增殖，并影响初始CD4+T细胞分化。CTLA-4中和抗体可以选择性地耗竭调节性T细胞（Treg），从而激活效应性CD8+T细胞。PD-1/PD-L1通路是TME免疫抑制的主要通路（如图1C）。PD-1通过抑制TCR介导的免疫反应，阻断T细胞对肿瘤细胞表面MHC提呈的肿瘤抗原的识别，还可诱导T细胞耗竭、促进Treg的生成。Tim-3、TIGIT、Lag-3、ICOS以及其它肿瘤免疫检查点可对T细胞具有协同抑制作用。本文汇总归纳了近期文献报道的重要的免疫检查点蛋白，并阐述了其作用调控机制，为调控免疫检查点抑制肿瘤这一治疗方案提供详实的科学依据。
图2.肿瘤细胞和免疫细胞的代谢调控
图3.肿瘤微环境中免疫反应的营养调节
1糖酵解调节肿瘤免疫
葡萄糖摄取增加是恶性肿瘤最常见的特征之一。大多数癌细胞的增殖和存活更倾向依赖糖酵解（也称为Warburg效应），而T细胞活化、分化和效应功能也需要有氧糖酵解。
1.1糖酵解调节肿瘤免疫
在肿瘤微环境（TME）中，存在着营养缺乏、PH变化的肿瘤细胞和免疫细胞等相互影响、共同调节。肿瘤中乳酸堆积，阻碍了DC（树突状细胞）识别并提呈抗原的能力，以及抗原MHC-I复合物的稳定性。酸化还降低了甘露聚糖受体（MR）与抗原结合的能力。甘露聚糖受体（MR）在包括DC在内的多种抗原呈递细胞（APC）中表达，抑制糖酵解并促进单核细胞向MODC的分化。此外，TME中的乳酸抑制TLR3和STING，导致IFN-γ减少、抗原降解加速和交叉呈递受损。多个小鼠模型已经证明，用碳酸氢盐中和TME的酸性可增加T细胞浸润，并与免疫检查点抑制和过继T细胞转移（ACT）相结合，增强抗肿瘤免疫反应（图2和图3）。综上，通过TME中的肿瘤代谢调节和抑制免疫检查点的的协同作用，可以激活宿主抗肿瘤的免疫反应。
1.2肿瘤免疫对糖酵解的调节
在TME中，癌细胞以极大的竞争优势从环境中摄取大量葡萄糖，保障其能量供应和自身生长，剥夺免疫细胞的葡萄糖利用并抑制其癌细胞杀伤效应。在低糖环境下，PKM2将磷酸烯醇式丙酮酸转化为丙酮酸，在肿瘤中高度表达，并促进肿瘤生长。有趣的是，有趣的是，在PKM2的作用下，HIF-1a识别结合PD-L1promotor区，增强肿瘤细胞PD-L1的表达。免疫检查点PD-L1与B7-H3相互作用，在肿瘤细胞中激活了经典的有氧糖酵解途径PI3K-AKT-mTOR，同时因葡萄糖剥夺mTOR活性下调，在T细胞中糖酵解信号通路PI3K-AKT-mTOR被抑制。
另外，CTLA-4途径竞争性地抑制CD28介导的共刺激，降低Akt磷酸化和活化，从而损害T细胞的糖代谢和线粒体重塑。而且，免疫检查点与其配体（如PD-1/PD-L1和CTLA-4/CD86）之间的相互作用会进一步参与肿瘤细胞和免疫细胞的代谢重编程。
2氨基酸代谢和脂代谢的肿瘤免疫调节
本文还介绍了氨基酸代谢（例如谷氨酰胺，色氨酸代谢）和脂代谢（合成，摄取、和转运）等其它代谢中免疫检查点对肿瘤免疫的影响。例如：谷氨酰胺代谢是发育效应T细胞所必需的，抑制性受体（如CTLA-4或PD-1）的过度表达会抑制T细胞受体（TCR）参与和共同刺激后的葡萄糖和谷氨酰胺代谢上调，PD-1和PD-L1或PD-L2之间的相互作用会抑制PI3K-Akt-mTOR途径破坏T细胞的代谢重编程，包括谷氨酰胺解。在脂代谢中存在固醇调节元件结合蛋白（SCAP/SREBP）途径控制细胞中脂质的合成，从头合成脂质能通过免疫检查点PD-L1棕榈酰化作用促进PD-L1的高表达和肿瘤免疫抑制。另外，PD-1通过刺激AMPK活性，抑制糖酵解，并通过上调激活的CD4+T细胞来促进脂肪酸氧化，从而抑制效应T细胞的发育。
因此，肿瘤免疫治疗和肿瘤代谢干预是一种新的肿瘤治疗方法，而该领域的研究也成为近年来的研究热点。文章的最后作者总结了基于代谢和癌症免疫治疗的新的治疗策略如下：
1.靶向糖酵解联合ICIs
例如：在Hu-PBMC-CDX小鼠中，草氨酸盐、乳酸脱氢酶A（LDHA）抑制剂和培溴利珠单抗的组合增加了活化的CD8+T细胞的浸润，并增强了培溴利珠单抗的治疗效果。
2.靶向氨基酸代谢联合ICIs
例如：Arg1抑制剂CB-与ICI帕普利珠单抗的组合，以及可以消除TME中精氨酸的ADI-PEG20与ICIs治疗实体瘤的组合。
3.靶向脂质代谢联合ICIs
在小鼠肿瘤模型中，已发现阿瓦西米（ACAT抑制剂）、塞来昔布（COX2抑制剂）和E（EP4的选择性拮抗剂）与PD-1或CTLA-4抑制剂联合诱导协同抗肿瘤免疫反应。
4.靶向腺苷途径联合ICIs
目前已经启动了几项临床试验，以测试在癌症患者中使用各种ICI与靶向腺苷途径相结合的安全性和有效性。包括将CD73抗体与化疗药物和ICIs结合，以及将CD73抗体与立体定向体部放疗及ICIs相结合等。
5.传统治疗与ICIs的结合
ICIs已被尝试用在新辅助（术前）治疗阶段，临床研究已经证明ICIs作为黑色素瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌和肝癌新辅助治疗的可行性。
上述基于免疫间检查点的肿瘤治疗方法在文中进行了详细的论述。
在文章最后，作者总结了肿瘤代谢和肿瘤免疫相互影响的三个方面。一是癌细胞和免疫细胞之间对有限营养的竞争是最重要的特征，直接影响癌症患者的免疫和临床反应。二是代谢重编程和免疫检查点的相互作用决定了基于免疫检查点的免疫治疗的反应。三是TME中不同细胞类型的代谢串扰是一个复杂的肿瘤生态系统，其也影响着肿瘤的发展。然而对肿瘤代谢的研究仍处于起步阶段，还有一些关键问题有待回答，因此在文末作者提出了新的问题，例如：什么控制着TME或肿瘤生态系统？肿瘤生态系统能被关闭吗？哪些酶或途径起着关键作用，如何关闭这些酶或途径？还需要研究者们继续在肿瘤代谢方面进行攻坚与探索。
程春明、易萍为共同通讯作者，王轶、王誉雅、任怡斐为共同一作。
（本文撰稿：李丹妮，电子科技大学硕士研究生，王轶研究员团队成员，四川省成都市龙泉驿区妇幼保健院药师）
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