AD诊断标准的演变
AD诊断标准由最初的年NINCDS-ADRDA诊断标准逐渐完善发展，到年NIA-AA提出了AD的生物学定义，即AT（N）生物标志物分组：只有A证据，没有T证据，称为「AD的病理改变」；同时有A与T的证据，称为「AD」。动态生物标志物瀑布假说
该假说认为淀粉样蛋白病理改变和神经退行性变在AD临床症状之前均已发生。神经退行性病理变化的先后顺序依次为脑功能降低、tau蛋白过度磷酸化以及突触和细胞缺失。该假说提出AD临床各期（包括pre-MCI期、MCI期和痴呆期）均有反映其病理生理特点的特异性标志物。生物标记物检测对AD早期诊断、病程监测、指导治疗和疗效判断具有重要意义。生物标志物
目前，AD诊断具有临床价值和意义的主要两组标志物，分别是脑脊液生物学标志物和神经影像学生物标志物，即这两类标志物经过大量研究验证，已确认能稳定、可靠的反应AD较早期的病理改变，已被纳入NIA/AA、IWG最新诊断标准中。脑脊液生物标记物脑脊液生物标记物中包括核心生物标记物和一些新型生物标记物。神经影像学标记物结构影像学早期结构影像学标记物研究主要包括四个方面，1.四种全脑萎缩模型对认知域功能的预测作用，分为4种亚型亚型1：内侧颞叶为主萎缩型，记忆、语言功能受损明显亚型2：顶枕叶为主萎缩型，执行功能、注意力、视空间能力受损明显亚型3：轻度萎缩，认知功能几乎未受影响亚型4：弥漫性皮质萎缩，语言功能受损明显2.皮层下结构萎缩即海马亚区结构变化，AD患者分子陷窝层（SRLM）、海马角（CA1）、海马下托（SUB）区域体积和厚度均有所减少。海马大多数亚区（旁下托以外）为主的萎缩模式与情景记忆减退相关；3.皮质表层形态学方面皮质厚度和灰质体积在AD早期变化更明显，呈正U型曲线，因此在AD早期具有更强的预测意义；4.结构协变网络即通过各个脑区结构指标计算脑区之间的Pearson相关性，而通过AD早期特异的结构网络的变化，能够判断相关的AD的病变程度。同时，结构网络对AD不同阶段具有预测作用。如默认网络（DMN）和凸显网络（SN）所包含的脑区在AD早期表现出结构协变性增强，而执行控制网络（ECN）在AD进展中表现出逐渐增强的结构协变特性，这些网络与大脑制定计划、情景记忆以及执行功能相关。功能影像学早期功能影像学标记物则主要包括白质纤维退行性变，静息态功能磁共振成像，任务态功能磁共振成像、动脉自旋标记、功能连接网络。其中，动脉自旋标记联合FDG-PET、结构磁共振能够对脑血流、脑代谢和脑结构进行全面分析。外周生物标记物新进展
关于血液生物标记物，血液与CSF相比易于获取，侵袭性小，是临床试验的理想标本。测量外周血的CNS特异性成分（如tau蛋白，Aβ含量）也是寻找早期诊断的方法之一。但外周血中这些成分含量较低，仅T-tau有显著差异。目前，已有多项研究采用组学技术和质谱分析技术，开始联合应用外周血蛋白，脂质和代谢物含量来区分AD患者和正常人群。但是，关于外周血成分是否能够真正代表中枢神经系统的改变，仍存在一定的争议，需要进一步研究和探索。年贾建平教授课题组报道血浆神经元来源外泌体的Aβ42、t-tau和P-T与脑脊液中的诊断价值一致性较高。杜怡峰教授课题组近期在NatureCommunication报道了记忆相关基因-KIBRA具有调控外泌体释放的功能，为寻找外周标记物和筛选早期干预靶点提供了进一步的理论依据。外周生物标记物面临的困难近年来，外周生物标记物的研究获得了一定的突破，但仍面临困难，包括三个方面：1.血脑屏障的存在阻断了脑内AD特征标记物向外周的转运；2.外周血生物标记物不仅来源于脑内，还有全身其他器官来源，导致来源于脑内AD特征标记物淹没在其他生物标记物中；3.生物标记物的检测技术限制了发现并检出脑内来源AD病理特征分子的能力。Simoa（Single-moleculeArray）技术灵敏度比ELASA提高倍以上，该技术的出现将蛋白质检测技术直接带入到单分子、数字化检测时代，对AD血液生物标记物的发展意义重大。血浆中Aβ40/42比值能够精准预测AD高危人群脑内Aβ病理沉积，具有78.1%的敏感性和74.9%的特异性，血浆中Aβ水平是AD患者病理改变的早期指标。同时，血浆中神经丝蛋白（Nfl）是AD诊断的重要标志物，其在MCI和AD患者中逐渐升高，且其水平在认知正常和痴呆患者中与年龄呈正相关性，血浆中Nfl动态变化可以预测AD由无症状期向痴呆阶段转化的标记物。血浆中神经元来源外泌体Aβ42，t-tau和p-T与脑脊液中的诊断价值一致性较高。我国最新的研究MIND-CHINA队列研究，即中国延缓老年痴呆和失能的随机化对照多模干预研究。杜怡峰教授课题组在「十三五」国家重点研发计划资助下，在「山东阳谷老化与痴呆研究队列」（ShandongYangguStudyofAgingandDementia）基础上。开展的一项针对AD主要可控危险因素的、随机对照的、多层次的、个性化的、多维度的临床干预试验。期待该研究的完成，能建立和完善一套适合我国社会、经济和文化特点的痴呆以及预防方案。总结
1.SIMOA技术高度灵敏度可以监测外周血中tau、Aβ和Nfl2.外周血中Nfl初步被认为是AD疾病预测及诊断的可靠标记物3.外周血中神经元来源外泌体中Tau和Aβ与脑脊液中的一致性较高，可作为诊断的标记物4.通过脑网络（结构网络和功能网络）的连接强度，分析网络连接在认知下降过程中的代偿作用，判断痴呆进程5.将AD早期影像学标志物与体液等多个标志物相结合，构建全面的痴呆早期预警模型。迄今为止，AD生物标记物研究仍存在许多问题，进一步寻找可用于早期诊断和具有良好特异性和敏感性的生物标记物，及研发敏感性、特异性和稳定性高、适宜性广的体液生物标记物检测试剂盒方法是亟待解决的重要问题。本文由刘慧根据杜怡峰教授会上发言整理讲者简介杜怡峰
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医院神经内科主任医师、山东大学教授、博士生导师。
现任中国医师协会神经内科分会副会长、中华医学会神经病学分会委员、中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组副组长、中华医学会行为医学神经内科学分会主任委员、山东省医学会神经内科学会分会主任委员。
担任《中华行为医学与脑科学杂志》副总编，及《中华神经科杂志》等杂志的编委。近年来，主持承担国家重点研发计划，国家自然科学基金国际合作项目、国家自然科学基金面上项目，山东省科技重大专项项目等多项科研课题，发表学术论文余篇。
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王弘
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