精神分裂症是一类常见的复杂精神疾病，全球的终生患病率高达1%，只有少部分病人经过治疗可痊愈。精神分裂症由遗传和环境因素共同影响而发病，其中遗传因素贡献很大。大脑是人体耗能最多（约消耗人体20~25%左右的能量），且对能量供应最为敏感的器官。线粒体作为细胞的能量工厂，主要由核基因编码蛋白组成，其自身所含的遗传物质线粒体DNA（mtDNA），编码13种线粒体呼吸链复合体组成蛋白。这些线粒体基因突变产生的线粒体功能异常，往往会导致包括脑疾病在内的一系列疾病的发生发展。
临床上常常观察到一些表现出母系遗传特征的精神分裂症家系，由于mtDNA是母系单一传递，提示mtDNA突变可能是这些家系的精神分裂症的病因。近期，毕蕊博士在姚永刚研究员的指导下，通过医院陈晓岗团队的合作，对11个展现出母系遗传特征的精神分裂症家系进行了研究，通过测定各家系中先证者的mtDNA全基因组序列，检测其中是否有疑似改变线粒体功能的致病变异，并开展相关线粒体功能实验验证。他们发现，mtDNA变异m.AG（p.KE,MT-CYB）和m.AG（p.N4D,MT-ATP6）具有潜在的致病性，携带m.AG变异的家系成员的永生化细胞表现出显著下降的线粒体质量、mtDNA拷贝数和氧消耗水平（图1）。他们通过线粒体基因同素异位表达实验，在细胞中瞬时和稳定过表达了含有m.AG变异的MT-ATP6蛋白，发现在过表达突变型MT-ATP6蛋白的细胞中，氧自由基水平（ROS）显著上调，而线粒体质量、ATP产生以及氧消耗速率都显著下调。这些结果表明，m.AG和m.AG变异很可能通过调控线粒体能量代谢通路，进而参与精神分裂症发病。
图1.mtDNA突变m.AG导致线粒体功能异常
由于每个细胞中存在多个mtDNA分子，这些mtDNA分子的突变构成mtDNA异质性，这也是导致mtDNA突变疾病临床上不完全外显的一个原因。同卵双生的双胞胎来自同一个受精卵，若其中一个患精神分裂症，一个正常，就可作为一个很好的模型来研究mtDNA异质性与疾病发生的关系。通过医院陈晓岗团队等的合作，姚永刚课题组集中分析了8个同卵双生子核心家系，每个家系中父母和一个双生子后代正常，另一个双生子后代患精神分裂症。通过读取mtDNA基因组二代测序数据，他们发现同卵双生子之间mtDNA突变水平很接近，异质性的差异非常小，显著低于双生子与母亲之间的差异，这提示这些家系中观察到的mtDNA的低频异质性，可能与精神分裂症发病无关（图2）。有趣的是，大多数前人研究认为，线粒体和mtDNA在卵裂球分裂的时候，并不会平均分配到两个子细胞中，而我们的结果显示，同卵双生子之间mtDNA异质性程度高度一致，提示线粒体和mtDNA在同卵双生子受精卵分裂的时候，很有可能相对平均地分配到两个子细胞中，双生子间mtDNA异质性的产生和维持有可能受他们相同的核遗传背景调控。
图2.mtDNA变异的异质性在双生子间差异很小但与母亲差异显著
上述研究结果揭示，mtDNA稀有致病变异可能是精神分裂症发病的一种病因，而mtDNA的低频异质性很可能与精神分裂症不相关。相关研究结果近期分别发表于SchizophreniaResearch（