这是总在身旁项目组放送的第8篇文章
精神分裂症的症状包括阳性症状（如妄想和幻觉）、阴性症状（包括情感平淡和动机缺乏）和认知症状。曾经中脑边缘假说作为精神分裂症机制的主流观点，出现在许多教科书中。
由于不可能在活体内测量边缘多巴胺的功能，该理论只能基于间接证据。当时人们认为背侧纹状体仅仅是与运动功能有关，不可能参与精神疾病的发生，而随后的研究表明，背侧纹状体区域在疾病的病理生理中可能起着主要作用。
纹状体功能障碍可能导致精神病性症状？这对中脑边缘学说提出了质疑。近期一篇综述汇集了这些最新研究，探讨纹状体功能对精神分裂症的病理生理、临床表现和治疗的意义。
纹状体
纹状体是皮质基底神经节环路的重要组成部分，是大脑信息处理的整合中枢。
纹状体除了边缘区、联络区、感觉运动区三个功能亚区外，纹状体尾部（其最尾端部分）还有第四个亚区，该区域接收来自包括边缘和听觉皮层的一系列区域的皮层输入，并且它的组成很独特，几乎完全由D1表达的中型多棘神经元（MSNs）组成。
除了广泛的皮层连接外，纹状体还与中脑有广泛的双向联系。
纹状体功能障碍如何导致
精神分裂症的症状？
由于纹状体发挥整合作用，研究者基于临床前模型提出，精神分裂症的潜在病理生理机制是应答相关刺激时，异常的自发相多巴胺释放增加及自适应相释放减少的结合，这将干扰联络纹状体多巴胺信号传导。
这也解释联络纹状体和皮质之间功能连接的降低，并且可能扰乱来自情感、认知和运动区域的皮质输入信号的整合。
这为Bleuler最初的描述提供了潜在的神经生物学上的关联，即症状主要是由于思维过程、情感和行为之间的关联缺失导致的，并可能导致诸如不适切的情感等症状。然而，这仍有待验证。
局部靶向多巴胺信号传导能够精确地选择特定行为，直接和间歇MSNs（中型多棘神经元）通路之间的侧支介导了多个信号的适当整合。非定向多巴胺传输损害了这种机制，导致混乱的行为。
相反，在药理学方法的背景下，D2拮抗作用有能力抑制这些系统内的过度活动，但有可能削弱期望行为的执行。
研究发现背侧纹状体多巴胺能活性影响威胁相关信息的传导，这可能与妄想经常是被害内容相关。现有的模型已提出，妄想继发于试图为这些不寻常的体验构建连贯的解释的认知过程。
由此推测背侧纹状体多巴胺能功能障碍，可能导致更习惯性的认知模式，引起刻板思维及异常思维内容。
另有研究指出，在精神障碍中，一旦异常多巴胺信号使环境刺激显著化，它可能保持触发多巴胺能活性的能力，潜在地巩固其在妄想框架中的位置，即使该系统随后恢复到正常功能。
此外，纹状体多巴胺信号传导除了在阳性症状的发生起作用，也作用于认知障碍和阴性症状。
皮质多巴胺信号影响前额叶相关认知，精神分裂症的认知损害已被认为是皮质低多巴胺能的结果；最近啮齿类动物的研究显示皮质和纹状体多巴胺之间的关系是双向的，并且背侧纹状体多巴胺能信号传导的增加可以减少中脑皮质多巴胺释放并产生认知缺陷。
尽管已经出现皮质多巴胺传递缺陷的活体影像学证据，并且研究表明纹状体功能障碍可能与皮质功能减退有关，但是因果关系的方向有待验证。
纹状体高多巴胺能通过破坏额叶皮质和联络纹状体之间的信号传导，或潜在地促使皮质多巴胺失调而导致认知损害。
有研究通过建立纹状体D2受体过度表达的动物模型以模拟精神分裂症纹状体多巴胺信号传导的增加。研究通过该模型发现，纹状体D2过度表达导致皮质多巴胺减少及认知缺陷。
这些异常甚至在纹状体多巴胺传递正常化之后仍然存在，这表明尽管纹状体多巴胺信号的增加导致认知损害，但是随后的适应性改变可能是其持久存在的基础。
这就不难理解，使用抗精神病药物减少纹状体多巴胺传导对认知症状的治疗是有限的。联络纹状体的这种潜在作用也得到了活体研究的支持，研究表明联络纹状体和黑质的连接减少与精神分裂症患者认知缺陷的严重程度有关。
也有证据表明纹状体功能障碍可能直接导致阴性症状。使用概率学习任务的研究表明，精神分裂症患者的阴性症状可能与奖赏学习障碍有关。
还有多项研究表明，纹状体在这类行为的协调中起着关键作用，神经影像学研究也显示在精神分裂症患者的奖赏处理过程中，中脑和纹状体活性降低。
治疗的启示
这些研究也给我们了一些关于治疗精神分裂症的启示，我们能否研发一种新药，不再是D2受体拮抗剂，而是可以解决纹状体多巴胺功能失调？
如前所述，精神分裂症患者纹状体各部位的多巴胺异常程度是不同的，在联合纹状体最明显，这提示选择性调节多巴胺功能是更好的方法，不仅可以实现精准治疗精神病性症状，也将会减少多巴胺拮抗剂引起的其他部位的不良反应。
已有临床前研究表明，M4阳性变构调节剂（PAMs）可作用于纹状体中型多棘神经元（MSNs），通过内源性信号转导，特异性地抑制背侧纹状体多巴胺释放。
文字
总结
精神分裂症的多巴胺功能异常主要位于背侧纹状体，随着对纹状体的结构、功能和神经化学研究的逐渐深入，我们得以更多地理解多巴胺能异常引起精神病性症状的机制。
但是，精神分裂症是一种异质性疾病，没有单一的脑区或神经递质的病理机制能够解释患者的所有症状。
虽然我们在此领域已经取得一定成绩，但如何把这些发现转化为有意义的临床干预方法，仍是一个巨大的挑战。
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编辑：邹梦珍
图片来源：站酷海洛
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