作者：首都医科医院周福春
一、精神科诊断的特点同所有医学领域一样，精神疾病的治疗决策应以诊断为指导。然而，与大多数医学学科不同，精神病学缺乏生物学指标或病理学手段以确认或否定临床诊断，诊断基于患者对其主观经历的描述，以及临床医生或知情人对患者行为的观察。因此，精神科诊断似乎是精神科医生技能和知识的产物，诊断信度和效度是临床精神病学中的固有问题。
年以前，精神科诊断以叙述和临床印象为主，对其临床应用构成了限制。精神分裂症在美国被过度诊断，因为叙述性的诊断描述无法将其与伴有精神病性症状的情绪障碍区分开来。学者们因此提出了诊断标准化的必要性，这也催生了操作性诊断分类体系的出现。
年，美国精神病学协会（APA）《精神障碍诊断和统计手册》第三版（DSM-III）的出版标志着操作性诊断系统的开端；自此，诊断标准开始基于临床症状和临床过程的描述性现象学。此种途径旨在提供可靠的方法，通过确定多个临床特征，为每个病种制定纳入和排除标准，将特定症状组合分配到不同的诊断类别；医生仅需根据标准列表核对每个患者的临床特征，即可做出诊断。
这种方法的主要优势，在于大大提高了诊断操作过程的可靠性（一致性和可重复性）；换言之，通过假定相同的精神疾病类别具有同样的症状体征，不同的临床医生遵循同样的准则对病例进行诊断，可显著提高诊断的一致性，这对于临床实践和流行病学研究大有帮助。
二、当前诊断体系的局限性然而，随着研究数据的积累，上述诊断体系的局限性也逐渐凸显。例如，诊断类别之间以及疾病与健康之间的界线并不明确，诊断类别内部存在相当大的异质性，患者常具有多种疾病的临床特征；并且，随着时间的推移，特定个体的主要临床相会发生显著变化。即使最严格地应用诊断标准，也无法避免以下事实：临床特征都不是「特征性」的。当前操作性诊断体系并非旨在反映病因和发病机制，而是精神病学家认可的临床综合症的最佳描述。
早在这种诊断体系问世之初，学者们已经普遍认识到其缺乏效度，但此种诊断操作是如此便利和可重复，以至于其缺点被很快忽视。然而就目前理解而言，很多医生已将相同诊断类别的病例视为具有相同的潜在病理生理过程。美国国立精神卫生研究所（NIMH）也尖锐地批评了精神疾病诊断和统计手册（DSM）的效度，指出：「与我们对缺血性心脏病，淋巴瘤或艾滋病的定义不同，DSM诊断是基于对临床集群的共识症状，而并非基于任何客观的实验室测量」。
缺乏病因学分类会导致精神病学诊断的不稳定性随着时间的推移而变得明显。一方面，诊断过于宽泛，具有相同诊断的患者在临床症状、严重程度、病程和临床结局方面可以迥然不同；另一方面，诊断又过于狭窄，许多不同诊断的患者可以表现为共同的症状，疾病之间的界线往往模糊不清；不仅诊断类别之间的界线不明确，疾病和健康之间的界线也是如此。精神病性症状，如幻听和偏执思维，亦会在5%-8%的健康人群中以弱化的形式出现，诊断在很大程度上显得主观而武断。诊断类别之间症状的重叠也意味着很难将患者精确匹配到特定诊断类别，并且患者的诊断可能随时间而改变。
上述问题或可通过下列途径部分解决：（1）建立中间诊断类别或「折中性」诊断，例如「分裂情感性障碍」；（2）识别共病，患者被诊断患有一种以上的疾病，如双相障碍可共病物质滥用、焦虑障碍、进食障碍、冲动控制障碍等；（3）描述症状维度，如DSM-5列出了精神病性障碍可出现的8种症状维度，包括幻觉、妄想、瓦解性语言、异常精神运动行为、阴性症状、认知受损、抑郁和躁狂。以上方案可能在临床上具有使用价值，但却带来诊断类别效度的问题。此外，由于使用诊断等级或排除标准，共病在研究中通常被模糊化。
下面的临床病例很好地反映了上述矛盾：
患者女，28岁，年秋季开始出现情绪低落、兴趣减退、进食差、夜眠差，发呆，怀疑丈夫有外遇2周余，医院诊断「伴有精神病性症状重度抑郁发作」，经抗抑郁治疗后症状消失，未坚持服药，工作生活如常。
年初出现过度爱美、挑剔、行为冲动等表现2周余，医院该诊断为「双相情感障碍」，经心境稳定剂治疗症状消失，出院后仍未坚持服药，生活如常。
年底出现疑心，怀疑丈夫有外遇，自笑、语乱，要整容，医院诊断「精神分裂症」，经抗精神病药治疗好转，家属此次带患者希望确诊。
家属的困惑包括以下方面：抑郁症能发展成双相障碍吗？双相障碍能发展成精神分裂症吗？患者的最终诊断是唯一的吗？医院给患者误诊了吗？以后的诊断还会发生变化吗？
上述临床现象较为常见：英国诺丁汉和伦敦进行的一项10年随访研究显示，精神分裂症、双相障碍和精神活性物质所致精神病诊断的稳定性较高（70%)；抑郁症诊断的稳定性较低（45–50%)，相当一部分抑郁症诊断在未来会更改为双相障碍；其他精神病性障碍诊断总体上稳定性更低（40%)，近30%的非精神分裂症诊断数年后被更改为精神分裂症。
由于认识到描述性诊断的不稳定性，学者们已经进行了不断努力，以鉴定不同精神疾病的特异性生物标志物，包括血液标志物、行为和认知测量指标，以及各种神经成像模式的研究。然而，这些指标仍无法有效区分不同的诊断类别。人们迫切期待能在DNA层面强有力地识别精神疾病的风险因素，并深化对此类疾病发病机制的理解。
三、生物学机制的复杂性与基因多效性精神疾病基因组研究表明，等位基因风险谱系构成了复杂精神疾病的特质。大量常见等位基因由于自然选择的影响，其单个效应量往往很小；而某些稀有等位基因即使单独存在，也可能对疾病风险产生很大影响。精神疾病往往具有高度的多基因遗传特点，在群体水平上涉及数百种风险变异。这意味着即使是健康的个体也会携带大量的风险等位基因，患病人群中的遗传异质性水平更高，而患有相同疾病的个体则可能出现不同的风险等位基因组合。精神病基因组学联盟（PGC）精神分裂症工作组进行了迄今最大规模的全基因组关联研究（GWAS），对超过36,名精神分裂症患者和,名对照进行了研究，确定了个与精神分裂症易感性独立相关的微效基因位点，在全基因组水平上具有统计学意义。
然而，基因组研究却未能反映当前的精神疾病分类。研究发现，风险基因在精神病学诊断方面存在广泛的多效性。GWAS已发现多种主要精神障碍存在常见等位基因的重叠，提示传统诊断类别具有共享的遗传易感性，这也可以在一定程度上解释不同疾病可以具有某些共同的临床表现。
例如，GWAS研究发现了精神分裂症、双相障碍等不同精神疾病共享多种常见等位基因的证据。双相障碍基因组研究识别的30个风险基因位点中，有8个同时与精神分裂症显著相关。基因多效性亦在罕见风险等位基因的效应中被观察到，如染色体拷贝数变异（CNV）与精神分裂症和孤独谱系障碍等多种疾病风险相关。家系研究也证实了跨诊断遗传效应的存在。Fromer等（）的研究表明，精神分裂症、孤独症谱系障碍（ASD)和智力残疾（ID)之间存在共同易感基因，涉及基因座、单个基因及相似功能影响的突变。然而，家系和基因组研究证据同时也表明，风险等位基因对精神分裂症和双相情感障碍有着不同的影响，如罕见CNV在精神分裂症中较双相情感障碍中更普遍。
另一方面，研究也支持相同疾病的患者可以有不同的临床表现，从而在诊断分类间构成连续谱。PGC关于双相障碍的研究显示，多基因风险分数可提示跨病种遗传效应的连续性：双相I型病例的精神分裂症多基因风险分数显著高于双相II型病例，而双相II型病例的抑郁症多基因风险分数显著高于双相I型病例。连锁分析显示，精神分裂症与双相I型障碍的遗传相关性较其与双相II型障碍更高（rg=0.71，se=0.vs.rg=0.51，se=0.）；抑郁症与双相II型障碍的遗传相关性较其与双相I型障碍更高（rg=0.69,se=0.vs.rg=0.30,se=0.)。最近一项研究发现，相比于智力正常的患者，伴有智力残疾的精神分裂症患者有更多的罕见功能缺失变异在功能缺失不耐受基因以及严重神经发育障碍相关基因的富集。双相障碍研究提示，双相伴有精神病性特征的患者比不伴有精神病性特征的患者有更高的多基因风险分数（RR=1.25;95%CI,1.16-1.33;P0.)。
大量常见的风险等位基因具有多效性，这与上述当前诊断的模糊边界相一致。它表明精神疾病无论在表型还是基因型上，最好均以连续而非分类的形式加以审视。
四、通过行为-脑机制重建诊断体系精神疾病遗传学揭示的广泛多效性对理解临床现象和探索发病机制具有重要意义，无论是在临床研究还是动物和细胞模型中。未来新的方法将更加重视跨诊断特定临床症状或风险因素，