糖尿病(DM)是累及全身多系统和器官的最常见的慢性疾病之一，全世界有1亿多DM患者。“DM如果没有并发症，将不再是重大的健康问题”，这一观点已是不同学科医生的共识。DM神经病通常指伴有DM的各种周围神经病，其中远端对称性感觉运动性多发性周围神经病最常见，几乎占47％-91％，大多数报道在60％左右。近年来随着对DM并发症的重视和诊断技术的发展，人们除了对DM痛性神经病和自主神经病越来越重视以外，还提出了DM前或糖耐量异常周围神经病和胰岛素介导的周围神经病，诊断和分类标准近年也不断的修订，有助于DM周围神经病的早期诊断甚至是DM前周围神经病的诊断。有人报道副交感性神经病占20％，交感性神经病在发病5年内占7％，10年内可达到24％，是突发心脏猝死的主要原因，可伴有或不伴有心肌缺血。下面就几种近年引起临床重视的与DM相关的周围神经病的发病机制和诊治手段进行介绍。
一、DM周围神经病的发病机制DM周围神经病的确切发病机制目前尚不清楚。近年的研究进一步证明，DM神经病的发病机制是多因素的：(1)多羟基途径的过度激活(overactivitypolyolpathway)：人醛糖还原酶转基因并经链脲菌素诱导DM大鼠，可见神经传导速度减慢和严重的神经纤维萎缩，周围神经山梨醇和果糖水平较非转基因鼠明显增高。(2)氧化应激：指葡萄糖自动氧化使反应性氧化产物(ROS)形成，导致细胞氧化应激和线粒体功能障碍，神经元和Schwann细胞凋亡，抗氧化治疗可改善神经传导和血液供应。(3)遗传因素：部分患者有长期严重的高血糖，但没有神经病；部分患者出现高血糖后较短的几年内即出现周围神经病；部分患者有明确的DM家族遗传史，神经病可以出现在诊断DM之前。DM周围神经病与DM可以同时发生，也可以作为DM的首发症状或在DM控制良好时出现。(4)神经缺氧和缺血：试验性DM周围神经病可以使供应神经的血流在第一周内减少50％，影响感觉神经细胞、交感神经元和轴索，并可见内膜毛细血管壁增厚、基底膜增厚或减少等改变。一些无创技术的应用，如血流和血氧饱和度的测定等，可以发现血流和血氧饱和度等均与腓肠神经的传导有关。(5)其他：γ-亚麻酸缺乏、蛋白激酶C活性异常、免疫异常、神经生长因子和其他营养因子缺乏等可能也与DM周围神经病的发病有关。
二、DM周围神经病的诊断标准和分型由于发病机制的不同、临床症状和体征不同、受累神经纤维不同等，尚无统一的诊断标准，使DM神经病的诊断通常被延误，现将近年临床常用的分型介绍如下。
(一)根据临床神经表现分类(最常见的分类)
1.局灶性和多发局灶性神经病：(1)DM脑神经病；(2)DM单神经病；(3)DM胸段神经根神经病；(4)DM腰骶神经根神经病(近端神经病)。
2.多发性周围神经病：(1)DM多发性周围神经病(对称性感觉运动性周围神经病，包括伴有自主神经症状的患者)；(2)少见类型的DM神经病；(3)急性痛性DM神经病；(4)胰岛素治疗介导的神经病。
(二)根据临床表现和神经电生理的改变分型(SanAntonio分类)
I型：临床下神经病
1.神经电生理检测异常：(1)神经传导速度减慢；(2)复合肌肉动作电位或感觉神经动作电位波幅降低。
2.感觉定量测定(QST)异常：(1)音叉震动觉/触觉异常；(2)温度觉异常；(3)其他。
3.自主神经功能检测异常：(1)心率减慢；(2)皮肤交感反应(SSR)异常；(3)瞳孔反应潜伏期延长。
II型：临床神经病
1.弥漫性神经病：(1)远端对称性多发性周围神经病；(2)原发性小神经纤维神经病；(3)原发性大神经纤维神经病；(4)混合型神经病；(5)自主神经病；(6)瞳孔功能异常；(7)立毛肌(汗腺)功能异常；(8)泌尿生殖自主神经病：排尿和性功能异常；(9)胃肠道自主神经病：胃肠低张力、胆囊低张力、腹泻等；(10)心脏自主神经病。
2.局灶性神经病：(1)单神经病；(2)多发单神经病；(3)神经丛神经病；(4)神经根病；(5)脑神经病。
三、近年引起重视的几种DM周围神经病的诊治1.DM前周围神经病(neuropathyassociatedwithprediabetes，NAP)：指空腹血糖达5.6-6.9mmol/L或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2h血糖达7.8-11.0mmol/L(糖耐量减低，IGT)时合并的多发性周围神经病。该组患者通常有代谢异常的表现，包括胰岛素抵抗、高脂血症和高血压。
NAP的神经损害多表现在神经远端，为对称性的感觉神经病或痛性神经病。典型者表现为足部麻刺感、撕裂痛和烧灼痛。夜间足痛可影响睡眠，也可出现不安腿综合征。男性患者常伴有性功能障碍，其他自主神经功能障碍少见。体格检查可见明显的感觉障碍，包括针刺觉过敏、减退或消失；跟腱反射减弱或正常。感觉缺失可同时合并感觉异常。NAP多累及无髓鞘细纤维，针对小纤维功能的特异性检查有感觉定量测定、SSR测定以及皮肤钻孔活检表皮内神经纤维密度计数等。神经传导速度测定主要是检测有髓鞘的大纤维，对NAP不敏感。
NAP的治疗首先是制定个体的调整饮食和运动方案，有助于血糖水平的降低，而且比药物治疗更有效，防止糖耐量减低发展成DM。治疗目标是使患者在6个月内体重下降5％-7％，逐渐达到每周5次，每次30min左右中等强度的锻炼计划，所谓中等强度是指锻炼过程中较难同时与旁人交谈的程度。对于不能实施饮食和运动计划的患者，降糖治疗尤为重要。有研究证实，二甲双胍可阻止31％的糖耐量减低患者发展成DM，是针对IGT最有效的药物。同时还应注意降血压、降血脂和对神经痛的治疗。神经痛的治疗可选用三环类抗抑郁剂、抗癫痫药物、阿片类制剂和非甾体类抗炎药等。治疗中应注意三环类抗抑郁剂可能加重不安腿综合征表现，而加巴喷丁对原发性不安腿综合征有效。Meta分析显示，药物止痛效果强弱依次为丙咪嗪、三环类抗抑郁剂、曲马朵、加巴喷丁和美西律等。
2.快速降低血糖引起的周围神经病：早在20世纪20年代胰岛素开始应用于治疗DM时，就有过关于“胰岛素性神经炎”的报道，后来发现口服常规降糖药也可造成这类周围神经病。当时报道的病例较少，未能证实肯定的意义。随着新型降糖药物的应用和这类周围神经病变的增多，逐渐引起了临床医师的重视。近年来的研究发现，长期慢性高血糖的患者，当血糖戏剧性下降且伴有糖化血红蛋白(HbA1c)突然降低时，患者会出现DM周围神经病或者原有周围神经病症状的突然加重。主要表现为急性痛性周围神经病变、手套袜套样感觉减退或感觉异常，也可以出现对称性的肢体无力、四肢远端肌肉萎缩，以大鱼际肌、小鱼际肌和骨间肌萎缩较常见，腱反射减低或消失。肌电图检查可见失神经电位，感觉和运动神经传导速度减慢，复合肌肉动作电位波幅降低，感觉动作电位降低或消失，后者提示轴索性损害。
快速降低血糖引起周围神经病的机制尚不完全清楚，可能与以下因素有关：(1)葡萄糖是神经系统能量供应的主要物质，低血糖可从细胞和分子水平造成神经*性，直接引起轴索变性；(2)通过兴奋性氨基酸作用于N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体，间接造成神经元坏死；(3)反复快速降低血糖可使HbA1c急剧下降，导致顺向轴突运输减少和轴突变性。
减少这种合并症的方法主要是寻找最佳的血糖控制速度，在合理的时间窗内以适当的速度降低HbA1c，以期最大程度地减少因高血糖而引发微血管病变和直接的周围神经损害，将因降低血糖而引发的感觉运动多发性神经病的可能降到最低点。
3.胰岛素介导的周围神经病：较少见，通常指没有周围神经病的DM患者，在应用胰岛素治疗后严格控制血糖的基础上，1个月内出现的急性痛性神经病，其发病机制尚不清楚。近来的动物实验发现，胰岛素的应用可以增加动静脉(短路)的血流，从而使供应神经的营养物质减少，导致急性的神经内膜缺氧。治疗开始时DM对这种状态具有抵抗作用，在胰岛素治疗1个月时，内皮细胞对胰岛素治疗缺氧作用的敏感性增加。根据以上机制推测，胰岛素介导的神经病以血管机制为主，但目前尚无预防的措施。
4.急性痛性神经病：多见于血糖控制不理想的1型男性DM患者，或者突然发生血糖波动者，如酮症酸中*等。其发生机制尚不清楚，有学者认为可能是血糖过高本身或者是血糖的快速波动使痛阈降低所致。临床表现为体重快速和明显的下降，周围神经损害以远端为主，主要症状是疼痛、烧灼感和针刺感。神经系统检查可发现末梢型感觉减退、消失或过敏，腱反射通常正常。除了周围神经受累的表现外，还可伴有抑郁、失眠和阳痿等，后者是就诊或生活质量的下降的主要原因，病程一般为几个月至1年。神经电生理检查符合一般DM周围神经病的特点，小纤维受累表现为SSR异常或波形消失。病理表现为轴索坏死变性，但无炎性细胞浸润。治疗原则是平稳控制血糖，严格控制血糖又比中等程度控制血糖更有效，血糖控制和体重增加症状逐渐改善。对症治疗方面，三环类抗抑郁药仍然为DM痛性周围神经病治疗的一线药物，也可选择5-羟色胺再摄取抑制剂、抗惊厥药物(卡马西平、苯妥英钠等)、非甾体类消炎药以及麻醉性止痛剂等。新近的抗惊厥药物还有加巴喷丁、托吡酯、普加巴林和拉莫三嗪等。此外，还可以局部应用辣椒素等，一项双盲研究比较了辣椒素和口服阿米替林的止痛作用，表明二者之间差异无统计学意义，但阿米替林有更多的副作用。尽管辣椒素很少有严重的副作用，但常在涂抹部位出现烧灼感、麻刺感、红肿和叮刺感，其最大疗效作用可能在4-6周。
相关链接
神经指南：美国糖尿病学会有关《糖尿病神经病变立场声明》的解读
中华神经科杂志年7月第39卷第7期
作者：崔丽英（中国医学科学院北京协医院神经科）
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