医脉通导读
本项纳入63个队列、超过10万名患者的meta分析显示，尽管面对的是病情更严重、慢性程度更高的精神分裂症及相关障碍患者，但相比于其他口服第二代抗精神病药（NC-SGA）整体，氯氮平与入院风险低18%（NNT18）、全因停药风险低27%（NNT8）显著相关，并在这两个主要指标上优于绝大部分的NC-SGA。
此外，氯氮平在改善CGI-S量表评分（效应量?1.）、总体症状（?0.）及认知症状（?0.）上的表现也显著优于NC-SGA，使用氯氮平者发生锥体外系反应（EPS）或使用抗胆碱能药的风险低36%（NNH?16）。
然而，氯氮平也与一系列心血管代谢不良事件风险的升高显著相关，临床中须加以注意。
长期以来，氯氮平在精神分裂症尤其是难治性患者（TRS）的治疗中拥有很高的江湖地位，但近年来，一些针对随机单双盲对照研究的meta分析却得到了不同的结论。例如，一项网状meta分析显示，氯氮平针对TRS的疗效仅优于第一代抗精神病药，而并不优于氯氮平之外的其他第二代口服抗精神病药（NC-SGA），无论是汇总分析还是与具体药物（如奥氮平、利培酮、齐拉西酮）相比较时。
然而，由于潜在的方法学问题，上述结果也遭到了人们的质疑。例如，该meta分析所纳入的随机对照研究中，氯氮平的剂量往往低于临床实践，且受试者病情往往相对较轻，疾病自知力较好，进而间接让NC-SGA占了便宜。事实上，抗精神病药长效针剂（LAI）也存在类似的情况：研究设置及样本不能很好地代表临床实际状况，LAI在改善依从性等方面的优势难以充分发挥，现有研究结果存在冲突。
因此，为了更好地探讨氯氮平的疗效优势，有必要对随机对照研究之外的、更能反映真实世界实践的研究类型展开分析，如队列研究。队列研究固然也存在自己的偏倚风险——真实世界中，使用氯氮平的患者往往病情较重或属于难治性；然而，若此时氯氮平的疗效表现仍显著优于NC-SGA，则更能说明其出众之处。
研究简介在这一背景下，美国ZuckerHillside医院TakahiroMasuda博士及其合作者开展了一项针对队列研究的meta分析，比较了氯氮平与NC-SGA治疗精神分裂症的疗效及安全性，旨在为针对随机对照研究的meta分析结果提供补充。本项研究于7月31日在线发表于JAMAPsychiatry（影响因子15.）。
研究者对PubMed、PsycINFO及CINAHL等主流数据库年12月17日前收录的相关队列研究进行了检索，所纳入的研究均采用非随机前瞻或回顾性队列设计，样本量15人及以上，至少70%的研究对象为精神分裂症、分裂情感性障碍或精神分裂症谱系障碍患者，受试者平均年龄18岁及以上，为期至少4周，比较了氯氮平与NC-SGA的疗效及安全性。
研究共同主要转归指标为入院及全因停药率，次要转归指标为被至少3项研究探讨的所有疗效及安全性指标。研究者猜测，尽管这些队列中使用氯氮平的患者病情更重和/或慢性程度更高，但氯氮平的疗效表现仍显著优于NC-SGA。
研究结果研究者从条题录中纳入了来自63个队列的68项研究，总样本量为，单项研究样本量为22-（中位数）。患者平均年龄38.8（SD6.5）岁，男性60.3%，平均病程11.0（SD5.1）年；研究平均时长19.1个月（SD23.3，范围1-，中位数12）。
主要转归：氯氮平vs.NC-SGA整体
首先，使用氯氮平者的基线病情的确较使用NC-SGA者更重，差异具有统计学意义（17项研究,n=,Hedgesg,0.;95%CI,0.-0.;P=.04）。
图1森林图：氯氮平与NC-SGA入院风险比较（MasudaT,etal.）
尽管如此，汇总分析显示，相比于NC-SGA，氯氮平与更低的入院风险显著相关（19项研究,n=,RR,0.;95%CI,0.-0.;P=.;NNT,18;95%CI,12-40），研究异质性较高（I2=67.1%;P.）；与更低的全因停药风险同样显著相关（16项研究,n=,RR,0.;95%CI,0.-0.;P.;NNT,8;95%CI,6-12），研究异质性较高（I2=92.5%;P.）。
调整随访时长因素后，氯氮平相比于NC-SGA的优势仍具有统计学意义，且NNT数值进一步减小（8和5）。
就具体时间点而言，随访12个月及24个月时，使用氯氮平者的入院风险显著低于NC-SGA，但6个月时未观察到这一优势（P=.39），针对36个月的数据有限。随访12个月及24个月时，使用氯氮平者的全因停药风险显著低于NC-SGA，但6个月（P=.13）及36个月（P=.07）时的优势未达到统计学意义。
主要转归：氯氮平vs.具体NC-SGA
与具体NC-SGA相比较时，入院风险方面，氯氮平的表现显著优于富马酸喹硫平（RR,0.;95%CI,0.-0.;P=.01;NNT,14;95%CI,9-53）及阿立哌唑（RR,0.;95%CI,0.-0.;P=.;NNT,20;95%CI,14-47），但与利培酮（P=.08）、奥氮平（P=.52）、氨磺必利（P=.19）相比则无显著差异。
全因停药风险方面，氯氮平的表现显著优于利培酮（RR,0.;95%CI,0.-0.;P.;NNT,7;95%CI,5-10）、奥氮平（RR,0.;95%CI,0.-0.;P=.;NNT,10;95%CI,7-33）、喹硫平（RR,0.;95%CI,0.-0.;P=.;NNT,6;95%CI,4-15）及氨磺必利（RR,0.;95%CI,0.-0.;P=.03;NNT,6;95%CI,4-57），与阿立哌唑相比无显著差异（P=.37）。
去除观察期不均衡的研究后，氯氮平在入院风险方面的表现显著优于除奥氮平（P=.43）之外的上述其他所有NC-SGA，在全因停药风险方面的表现显著优于除阿立哌唑（P=.37）及氨磺必利（P=.10）之外的上述其他所有NC-SGA。
次要转归
其他疗效指标方面，氯氮平对总体症状（SMD,?0.;95%CI,?0.~?0.;P=.03）、认知症状（?0.;95%CI,?0.~?0.;P=.03）及临床总体印象-严重度（CGI-S）量表评分（SMD,?1.;95%CI,?2.~?0.;P=.03）的改善更明显，而在阳性、阴性、一般及抑郁症状方面无显著优势。
安全性指标方面，氯氮平在一系列心血管代谢相关指标上表现更差，包括体重、体重指数、收缩压、舒张压、血糖、胰岛素抵抗稳态模型及2型糖尿病风险等。然而，氯氮平也与更低的锥体外系反应（EPS）风险或更少的抗胆碱能药物使用（RR,0.;95%CI,0.-0.;P=.;NNH,?16;95%CI,?~?10）显著相关。
结论本项纳入63个队列、超过10万名患者的meta分析显示，尽管面对的是病情更严重、慢性程度更高的患者，但相比于NC-SGA，使用氯氮平者的入院风险低18%（NNT18），全因停药风险低27%（NNT8）。此外，氯氮平在改善CGI-S量表评分（效应量?1.）、总体症状（?0.）及认知症状（?0.）方面表现更优，且发生EPS或使用抗胆碱能药的风险低36%（NNH?16）。
尽管存在某些局限之处，但本项基于队列研究的meta分析同样在很大程度上克服了随机对照研究的局限性，尤其是能更好地反映真实世界的状况。总体而言，相比于同类药物，氯氮平在精神分裂症一系列核心疗效指标上的表现拥有显著优势，但心血管代谢指标方面的风险也不容忽视，临床中应加以注意。
JAMAPsychiatry同期发表了针对本项研究的社论，详见今日第一条推送。
文献索引：MasudaT,MisawaF,TakaseM,KaneJM,CorrellCU.AssociationWithHospitalizationandAll-CauseDiscontinuationAmongPatientsWithSchizophreniaonClozapinevsOtherOralSecond-GenerationAntipsychotics:ASystematicReviewandMeta-analysisofCohortStudies.JAMAPsychiatry.PublishedonlineJuly31,.doi:10.1/jamapsychiatry..1
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