医院二病房主任
黑龙江省重点专科人才梯队建设成员
北方重性精神疾病委员会委员
哈尔滨市心理危机干预委员会委员
齐齐哈尔医学院精神专业教授
黑龙江中医药大学心理专业教授
医院学会成员
黑龙江省司法鉴定精神科专业成员
随着精神分裂症复发次数的增加，患者的病情及社会功能受损愈发严重，这也强调了长期维持治疗的重要性。
第二代抗精神病药物（SGA）被推荐用于精神分裂症的维持治疗。然而，针对各种口服SGA的长期有效性、疗效及安全性，目前尚无全面的meta分析加以比较。鉴于抗精神病药在长期治疗中的风险（其中一些可能随时间增加）及收益可能与急性期不同，这一课题尤其具有临床意义。
图1该研究发表于精神科顶级期刊
WorldPsychiatry
今天读到一篇发表于WorldPsychiatry（最新影响因子40.）的荟萃分析。该研究纳入了头对头比较至少两种口服SGA用于精神分裂症及相关障碍长期（≥6个月）治疗的随机对照研究，旨在评估这些药物的相对有效性、疗效及安全性。这篇文章很全面也很客观地分析了常见第二代抗精神病药物长期疗效及的优势和不足，对于我们有很好的借鉴价值。
本项研究的主要结局指标为研究终点时的全因停药。次要结局指标包括：精神病理学评分变化（基于PANSS、BPRS、CGI-S等），其中混合模型或末次观测值结转法（LOCF）的优先级高于观察性分析；与治疗无效相关的停药；与治疗不耐受相关的停药；复发；入院；治愈；功能评分；生活质量；不良事件，包括体重增加、催乳素水平升高、神经运动副作用、镇静/嗜睡。研究者使用随机效应模型计算了各种口服SGA之间的汇总风险比（RR）及标准化均数差（SMD）。
研究者从8,篇题录中纳入了63项研究报告，包括59项随机研究；45,例受试者（中位样本量，表1），平均年龄为37.6±7.0岁，男性比例62.1±13.3%，白人比例61.1±28.8%。平均研究时长47.4±32.1周（24-周）。
46项研究纳入了多次发作患者，8项研究仅纳入了首次发作患者，4项研究仅纳入了难治性患者（均为氯氮平研究），1项研究未报告纳入患者的发作次数。34项研究为双盲研究，20项为开放标签研究，5项对评定者设盲。40项研究由制药公司资助，18项为公共资助，1项研究资金不确定。
针对各种SGA的研究数量为：奥氮平43项，利培酮27项，喹硫平15项，齐拉西酮12项，阿立哌唑12项，氯氮平8项，氨磺必利4项，阿塞那平4项，鲁拉西酮2项，帕利哌酮2项，布南色林1项，卡利拉嗪1项，舍吲哚1项。
39项研究（66.1%)在急性期对患者进行了随机化，18项研究（30.5%)在维持期进行了随机化，2项研究（3.4%)的随机化时间点不确定。研究中“复发”的定义各不相同，只有两项研究使用相同的标准。6项报告缓解的研究中，有3项使用了Andreasen等的标准。
全因停药，单个SGA的汇总效应量如图2所示。
图2第二代抗精神病药物(SGA)荟萃分析中全因停药的比较结果。第一种药物是写在图左侧的药物，对照药物写在比较行中。AMI–氨磺必利，APZ–阿立哌唑，ASN–阿塞那平，BLO–布南色林，CAR–卡利拉嗪，CLO–氯氮平，LUR–鲁拉西酮，OLZ–奥氮平，PAL–帕利哌酮，QTP–喹硫平，RIS–利培酮，SER–舍吲哚，ZIP–齐拉西酮，M-HRR–Mantel-Haenszel风险比
总体而言，氯氮平、奥氮平及利培酮的表现显著优于其他若干SGA（p0.05），而喹硫平显著劣于其他若干SGA。
例如，氯氮平的全因停药率显著低于喹硫平（1项研究,N=64,RR=0.59,95%CI:0.42-0.83,p=0.）和利培酮（4项研究,N=,RR=0.74,95%CI:0.57-0.95,p=0.,I2=5.1%）。奥氮平的全因停药率显著低于帕利哌酮（1项研究,N=,RR=0.64,95%CI:0.46-0.90,p=0.）、喹硫平（8项研究,N=1,,RR=0.79,95%CI:0.71-0.89,p0.,I2=55.8%）、利培酮（16项研究,N=3,,RR=0.88,95%CI:0.83-0.93,p0.,I2=0.0%）和齐拉西酮（8项研究,N=20,,RR=0.82,95%CI:0.77-0.87,p0.,I2=37.0%）。利培酮的全因停药率显著低于舍吲哚（1项研究,N=9,,RR=0.83,95%CI:0.80-0.86,p0.）和齐拉西酮（3项研究,N=,RR=0.90,95%CI:0.83-0.98,p=0.,I2=0.0%）。
其他显著差异包括：氨磺必利组全因停药率显著低于喹硫平组；阿立哌唑组全因停药率显著高于奥氮平；鲁拉西酮组的全因停药率显著高于利培酮组；喹硫平组的全因停药率显著高于齐拉西酮组。
图3第二代抗精神病药物（SGA)荟萃分析中精神症状评分的比较结果。第一种药物是写在图左侧的药物，对照药物写在比较行中。AMI–氨磺必利，APZ–阿立哌唑，ASN–阿塞那平，BLO–布南色林，CAR–卡利拉嗪，CLO–氯氮平，LUR–鲁拉西酮，OLZ–奥氮平，PAL–帕利哌酮，QTP–喹硫平，RIS–利培酮，SER–舍吲哚，ZIP–齐拉西酮，SMD–标准化均值差
基于32项研究，针对精神症状评分的23组比较中出现了以下9组显著差异：阿立哌唑优于喹硫平和齐拉西酮；氯氮平优于喹硫平和利培酮；鲁拉西酮优于喹硫平；奥氮平优于帕利哌酮和利培酮；且帕利哌酮优于阿立哌唑和齐拉西酮（图3）。
图4第二代抗精神病药物（SGA）荟萃分析中不耐受相关停药的比较结果。第一种药物是写在图左侧的药物，对照药物写在比较行中。AMI–氨磺必利，APZ–阿立哌唑，ASN–阿塞那平，BLO–布南色林，CAR–卡利拉嗪，CLO–氯氮平，LUR–鲁拉西酮，OLZ–奥氮平，PAL–帕利哌酮，QTP–喹硫平，RIS–利培酮，SER–舍吲哚，ZIP–齐拉西酮，M-HRR–Mantel-Haenszel风险比
基于50项研究，针对不耐受相关停药的26组比较中出现了以下5组显著差异：喹硫平优于氨磺必利；利培酮优于氯氮平、喹硫平和舍吲哚；齐拉西酮优于氯氮平（图4）。
图5第二代抗精神病药物（SGA)荟萃分析中疗效不佳相关停药的比较结果。第一种药物是写在图左侧的药物，对照药物写在比较行中。AMI–氨磺必利，APZ–阿立哌唑，ASN–阿塞那平，BLO–布南色林，CAR–卡利拉嗪，CLO–氯氮平，LUR–鲁拉西酮，OLZ–奥氮平，PAL–帕利哌酮，QTP–喹硫平，RIS–利培酮，SER–舍吲哚，ZIP–齐拉西酮，M-HRR–Mantel-Haenszel风险比
基于47项研究，针对疗效不佳相关停药的20组比较中出现了以下6组显著差异：阿立哌唑优于喹硫平；氯氮平优于利培酮；鲁拉西酮优于喹硫平；奥氮平优于阿立哌唑、喹硫平和齐拉西酮（图5）。
针对复发的11组比较中仅出现了一组显著差异：奥氮平优于利培酮。针对住院的13项比较中，氯氮平优于奥氮平，鲁拉西酮和利培酮优于喹硫平。针对缓解的6组比较中，鲁拉西酮优于喹硫平，喹硫平优于利培酮。针对功能的12组比较中，阿立哌唑优于喹硫平，卡利拉嗪优于利培酮，氯氮平优于奥氮平。针对生活质量的11组比较无阳性发现。
基于46项研究，针对体重增加的25组比较中，氨磺必利、阿立哌唑、喹硫平、利培酮、帕利哌酮和齐拉西酮优于奥氮平；氨磺必利、卡利拉嗪、鲁拉西酮和齐拉西酮优于利培酮；帕利哌酮优于阿立哌唑；齐拉西酮优于帕利哌酮和喹硫平。
基于21项研究，针对催乳素水平升高的16组比较中，氯氮平、鲁拉西酮、奥氮平、喹硫平和齐拉西酮优于利培酮；阿立哌唑和喹硫平优于奥氮平；奥氮平、喹硫平和齐拉西酮优于氨磺必利。
基于28项研究，针对帕金森综合征的20组比较中，奥氮平优于利培酮。基于13项研究，针对运动障碍的11组比较中，齐拉西酮优于喹硫平。基于9项研究，针对静坐不能的11组比较中无阳性发现。基于27项研究，针对镇静和/或嗜睡的17项比较中，奥氮平和帕利哌酮优于氯氮平，利培酮优于喹硫平。
专家述评
本项荟萃分析首次全面评估了SGA用于精神分裂症长期治疗的相对有效性、疗效和耐受性，共纳入59项研究和45,例受试者。研究未观察到任何单一抗精神病药物在多个结局领域的一致优越性。
关于全因停药，氯氮平、奥氮平和利培酮优于其他几种SGA，而喹硫平劣于其他几种SGA；关于精神病理学，氯氮平和奥氮平优于其他几种SGA，而喹硫平和齐拉西酮也劣于其他几种SGA；关于功能、生活质量和缓解，数据很少。
关于不耐受相关停药，利培酮优于其他几种SGA，氯氮平劣于其他几种SGA。奥氮平引起的体重增加多于所有其他非氯氮平SGA，而齐拉西酮少于其他SGA；氨磺必利和利培酮引起的血催乳素水平升高多于其他SGA。此外，在氯氮平和喹硫平长期治疗期间，镇静和/或嗜睡更常见。
对于复发预防，唯一的阳性发现是奥氮平优效于氯丙嗪和氟哌啶醇，而奥氮平优效于利培酮（尽管仅基于一项试验）。此外，关于全因停药，直接比较中观察到奥氮平显著优效于阿立哌唑、帕利哌酮、喹硫平、利培酮和齐拉西酮，而Zhao等（包括间接比较）发现奥氮平仅优效于阿立哌唑。由此认为，荟萃分析仅限于随机头对头比较时会产生更精确的结果。
总之，该荟萃分析的结果表明，SGA长期治疗精神分裂症的有效性、疗效和耐受性存在一些显著差异，尤其是耐受性。氯氮平、奥氮平和利培酮在全因停药方面似乎优于其他几种SGA，而喹硫平似乎较差。关于精神症状的改善，氯氮平和奥氮平似乎优于其他几种SGA，而喹硫平和齐拉西酮的疗效似乎较差。关于因不良事件导致的停药，仅利培酮优于其他几种SGA，氯氮平劣于其他几种SGA。
然而，由于头对头试验的数量有限，一些SGA的相对有效性尚不清楚；当结果仅基于为数不多的几项研究时时，解读结果需要谨慎。因此，我们需要一个足够大的数据库，涉及多种SGA，包括详细的有效性和耐受性结局，以进一步指导精神分裂症患者的循证长期治疗。特别是，确定具体抗精神病药物良好结局的预测因素将进一步增强临床个体化治疗精神分裂症的能力。
文献索引：KishimotoT,HagiK,NittaM,KaneJM,CorrellCU.Long-termeffectivenessoforalsecond-generationantipsychoticsinpatientswithschizophreniaandrelateddisorders:asystematicreviewandmeta-analysisofdirecthead-to-head