乌司他丁的神经保护作用及神经病理性疼痛应用研究进展
年，Beuer和Reich首次报道了尿液中存在蛋白酶抑制剂（ulinarytrypsininhibitor），现称为乌司他丁（ulinastatin，UTI）。年UTI在日本上市，应用于细胞溶酶体膜破裂、水解酶外溢、功能亢进引起的疾病（如急性胰腺炎）临床治疗中。研究表明，UTI有神经保护作用，也对神经病理性疼痛（neuropathicpain，NP）表现出有益作用，可能成为新的预防和治疗NP的措施。本文现就UTI神经保护作用和对NP的作用和机制研究进展进行综述。
1.UTI的药理特点及临床常用领域
UTI从健康男性尿中分离纯化，在亚洲临床应用20余年。UTI是一种广谱的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其低分子量降解物也具有很强的抑制水解酶作用。生理状况下人体内就存在UTI，在机体处于感染、休克、肿瘤、妊娠、手术或给予糖皮质激素等情况时，体内UTI浓度会发生变化。
UTI主要在肝脏中合成，由肾脏代谢随尿液排出。临床用UTI主要通过静脉方式给药，药物主要通过肾脏代谢。临床常用于急性胰腺炎、脓*症、复杂性多发创伤、休克、缺血再灌注损伤、急性肺损伤、恶性肿瘤等的治疗。主要机制为抗炎（抑制炎症因子产生和释放、炎症细胞活化和聚焦）、减少细胞内溶酶体膜破坏、降低血管通透性、改善免疫功能（促免疫球蛋白生成、改善免疫抑制）、调节氧化应激和细胞凋亡等。作用的主要信号通路为p38MAPK、JNK、STAT-3、mTOR、NF-κB等。
2.UTI的神经系统保护作用
1）创伤后神经保护作用
UTI应用于重型颅脑损伤病人的治疗，能减轻脑组织病理改变、改善脑水肿和脑氧代谢，保护神经功能，改善记忆与智能障碍。临床研究显示，重型颅脑创伤病人脑氧代谢指标（颈静脉血乳酸，颈内静脉血氧饱和度，动静脉血氧含量差和脑氧摄取率）在UTI治疗组明显改善，UTI还能降低病人的血C反应蛋白水平、炎症细胞因子（IL-6、TNF-α）、超氧化物歧化酶和内皮素水平，保护脑组织。大剂量UTI（40万单位）能降低重型颅脑损伤病人血清S-B蛋白及神经细胞特异性烯醇化酶，抑制氧化应激、改善免疫功能及颅内压。
综上所述，UTI对创伤后神经保护作用的机制主要与抗炎、抗氧化、改善细胞膜通透性、调节免疫有关。
2）缺血再灌注损伤后神经保护作用
Shikimi等在年的实验研究发现UTI能减轻缺血后脑水肿、减轻神经细胞损伤、改善神经细胞功能。UTI降低AQP4的表达水平是改善脑缺血再灌注损伤后水肿的重要机制。进一步研究发现UTI预处理能预防海马区缺血后迟发性神经细胞死亡。
UTI能提高心肺复苏后神经细胞的存活率，抑制神经细胞凋亡，抑制核因子-κB（p65）核转位、降低血浆TNF-α和IL-6水平。大鼠心肺复苏模型实验发现，UTI（15mg/Kg，复苏开始时用药）可减少TLR4mRNA、TNF-α、IL-6表达，抑制NF-κB活化，减轻心肺复苏后脑损伤。同样，在脊髓缺血再灌注损伤模型，UTI能通过调节细胞凋亡蛋白Bcl-2、Bax、caspase-3、NLRP3的表达来抑制神经细胞凋亡，还可以通过增加SOD活性和降低MDA含量起到抗氧化作用。抗炎、抗氧化、抗神经细胞凋亡并改善神经细胞功能是UTI缺血再灌注损伤后神经保护的重要机制。
3）炎症时神经保护作用
UTI能减轻脑组织炎症、改善血脑屏障通透性和脑组织损伤、调节免疫状态、减少认知功能障碍发生。在大鼠急性胰腺炎模型，UTI能降低脑组织TNF-α和IL-6mRNA表达水平，减轻脑损伤。UTI可通过降低组蛋白H3和HSP70表达水平显著减轻烧伤早期脑组织损伤。
UTI的神经保护作用主要机制与抑制炎症反应、调节免疫、抗神经细胞凋亡、保护血脑屏障等有关。UTI抑制炎症反应、抗神经细胞凋亡作用的主要信号通路以及UTI对神经系统炎症反应的主要参与细胞—胶质细胞的作用和调节机制将是下一步研究的重点。
3.UTI对NP的作用和机制研究
3.1UTI改善NP的作用机制的研究结果
UTI能降低L5和L6SNL大鼠血清炎症介质TNF-α、IL-1β、IL-6的水平。UTI能阻止大L5腹根横断后DRG中钙调神经磷酸酶（calmodulinneurophosphatase，CN）水平的下降，钙调神经磷酸酶在调节神经系统细胞因子释放方面起着重要作用，因此推断UTI通过作用于CN/IL-10信号途径抑制炎症反应。慢性胰腺炎病人的腹部热痛过敏与DRG中蛋白酶激活受体2（PAR2）的上调有关，UTI能下调PAR2表达，改善慢性胰腺炎大鼠腹部疼痛。
腹腔注射UTI，可通过上调IL-10的表达，激活背根神经节（dorsalrootganglion，DRG）的α2-肾上腺素能受体，显著减轻长春新碱（vincristine，VCR）引起的大鼠机械痛阈下降。在NP的发病机制中，胶质细胞活化是中枢敏化的重要基础。UTI可通过抑制脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的BV2小胶质细胞活化，以及抑制环氧合酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的mRNA和蛋白表达，减少PGE2的合成和NO的产生。抑制NF-κB活化是UTI下调COX-2和iNOS的表达，发挥镇痛和抗炎作用的重要机制。
此外，UTI能显著抑制LPS诱导的星形胶质细胞活化、增生，降低促炎细胞因子（如IL-6，IL-1β，TNF-α）的mRNA和蛋白表达水平，抑制NF-κB核转位。UTI能明显抑制坐骨神经损伤模型大鼠脊髓背角区小胶质细胞增生、活化，降低大鼠脑脊液ATP水平。UTI抑制AMPK表达可能是其减少ATP蓄积和释放的机制，UTI对P2Y2受体信号途径的作用可能是其影响小胶质细胞活化、干扰ATP致痛的重要机制。上述研究内容提示，UTI的抗炎、抗氧化、抑制胶质细胞活化作用是UTI减轻神经损伤后NP、防止中枢敏化的重要机制，胶质细胞可能是UTI作用的主要靶细胞。CN/IL-10、NF-κB、ATP/P2Y2受体是UTI作用的重要信号途径。
由于NP的发病机制极为复杂，目前UTI的作用机制研究较为分散，还需要设计更科学、对照更合理、指标更具代表性和全面的实验研究，需要多中心、大批量和严格对照的临床研究，为UTI用于NP的治疗提供强有力的理论支撑和充分的循证医学证据。
综上所述，UTI能减轻NP模型动物的疼痛预示了UTI在NP防治领域的应用前景。UTI的抗炎、抗氧化、抑制胶质细胞活化等作用能阻止疼痛信号的产生和传递、保护神经细胞功能，并可能影响外周敏化和中枢敏化的发生。UTI的早期应用瞄准了NP发生阶段，可能使NP的防治变得“主动”。UTI的具体作用和机制及临床应用方法还需要更深入的研究揭示。
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