王乙茹 王浩伟 袁红斌
上海，海*医院麻醉科（王乙茹、王浩伟、袁红斌）
国际麻醉学与复苏杂志,,39(02):-.
DOI：10./cma.j.issn.-..02.17
基金项目：国家自然科学基金
（，）
REVIEWARTICLES
疼痛是一种本体感觉，急性疼痛是生物体生存所必需的，而以神经病理性疼痛（neuropathicpain,NPP）为代表的慢性疼痛则是一种病理状态。创伤、感染、癌症等多种原因可导致NPP，其特征性临床表现为自发性疼痛、异常性疼痛（非伤害性刺激产生疼痛反应）和痛觉过敏（对伤害性刺激产生过度的反应）。本文以神经传导通路改变为切入点，以外周敏化（外周神经末端伤害性感受器的兴奋性增加）和中枢敏化（中枢神经系统中伤害性神经元对正常或低于阈值的刺激反应性增加）为核心，对NPP的发生发展机制进行综述。
1 神经传导通路
神经传导通路的可塑性变化是NPP产生的基础。伤害性感受器将伤害性刺激（冷热刺激、机械性刺激和化学性刺激）转换为疼痛信号，神经纤维将信号从刺激部位传导到中枢神经系统，传导过程中在突触和中枢神经系统接受上行和下行的调节，最终感知到疼痛。在此通路中，从神经节发出的投射到脊髓背角的神经纤维在NPP的形成中发挥重要作用。正常情况下，有髓的Aδ纤维及无髓的C纤维将接收到的信息投射到脊髓背角浅层，传递疼痛信号；而有髓的Aβ纤维将信息投射到脊髓背角的深层，传递非疼痛信号。组织损伤后，外周和中枢神经系统的可塑性变化导致NPP，其中就包括Aβ纤维通过出芽的方式长入脊髓背角浅层，参与传导疼痛信号。
2 外周敏化
外周神经损伤后神经元的自发性放电、神经传导特性改变和神经递质的变化导致低强度的阈下刺激，即可在外周神经产生疼痛信号并传导到中枢神经系统，表现为外周敏化。本文从神经损伤后发生的神经炎症反应、氧化应激反应以及离子通道改变等方面讨论外周敏化的形成机制。
2.1 神经炎症反应
神经炎症反应是外周敏化形成的关键。外周敏化主要源于神经损伤后炎症反应导致的受损神经纤维周围化学环境的改变，与免疫细胞的激活和炎症因子的释放密切相关。研究表明，神经损伤后，免疫功能不全的大鼠相比于野生型大鼠，NPP的症状明显减轻。
神经损伤后免疫细胞（肥大细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、施万细胞和T细胞）被激活并释放大量的炎症因子，包括促炎因子（TNF-α、IL-1β、IL-6等）、趋化因子［如趋化因子配体2（chemokineligand2,CCL2）］和炎症介质［前列腺素（prostaglandinE2,PGE2）、组胺、缓激肽、神经生长因子（nervegrowthfactor,NGF）等］，这些炎症因子通过直接或间接作用激活或者敏化外周伤害性感受神经元。在大鼠坐骨神经慢性缩窄性损伤模型中，IL-1β在坐骨神经、背根神经节（dorsalrootganglion,DRG）和脊髓中表达上调，IL-1β作用于脊髓背角神经元可增强兴奋性突触传导而降低抑制性突触传导。CCL2可动员单核细胞到达炎症反应部位，神经损伤后CCL2表达明显上升，鞘内注射CCL2也可导致机械性痛觉过敏。
NGF与其高亲合性酪氨酸激酶受体结合后可通过两种不同的机制导致外周敏化。一是NGF与酪氨酸激酶受体结合并激活下游信号通路，包括磷脂酶C信号通路、促分裂原活化蛋白激酶信号通路和磷脂酰肌醇3激酶信号通路，这些信号通路被激活后发生磷酸化反应上调细胞表面疼痛相关离子通道的表达，导致外周敏化。二是NGF逆行转运到细胞核，增加致痛因子（PGE2、P物质）的基因转录和表达，导致外周敏化。临床上，抑制炎症因子的合成和积累或阻断炎症因子与其受体的结合常用于治疗NPP，非甾体类抗炎药阿司匹林和布洛芬就是通过抑制环氧化酶的活性减少PGE2的合成来缓解慢性疼痛。
2.2 氧化应激反应
氧化应激反应在NPP的发生中起着重要的作用。神经损伤后的应激反应中，产生大量的氧化性物质（氧自由基、超氧亚硝基和一氧化氮等），这些氧化产物在细胞中的过表达可造成细胞的氧化性损伤，使细胞正常情况下高度受调控的凋亡转变为炎症性坏死。多聚ADP-核糖聚合酶（polyADP-ribosepolymerase,PARP）是细胞中广泛存在的酶，参与DNA修复和调控细胞的凋亡。神经损伤后，氧化产物可使PARP过度激活，快速消耗细胞内的NAD+和ATP，导致电子传递链失活，干扰线粒体能量代谢而加重神经损伤。PARP还可以增加丝裂原活化蛋白激酶、NF-κB和激活蛋白1的表达，诱导促炎因子的合成，参与形成外周敏化。研究表明，中和氧自由基和使用PARP抑制剂可以缓解NPP症状。
2.3 离子通道的改变
离子通道在疼痛信号的产生和传导过程中发挥重要作用，疼痛相关离子通道的表达水平和活性的改变直接参与外周敏化的形成。组织损伤导致局部炎症反应过程中，受损的初级传入神经、渗出的免疫细胞、扩张的血管和兴奋的交感神经可释放大量的炎症因子，这些炎症因子改变疼痛相关离子通道的表达水平和活性，导致外周敏化。
2.3.1 电压门控钠离子通道（Nav）
Nav在疼痛信号产生和传导过程中起着决定性作用。神经损伤后，Nav在伤害性感受神经元和DRG细胞中表达增加，其中Nav1.7和Nav1.8在外周敏化的发生中发挥着重要作用。Nav1.7缺失性突变体的大鼠对伤害性刺激的敏感性严重下降，而Nav1.7获得性突变体的大鼠对伤害性刺激异常敏感，表现为外周敏化。研究发现，神经损伤后Nav1.7表达上调。Nav1.8在C纤维中高度表达，Nav1.8缺失的大鼠对机械性刺激和热刺激的反应明显下降,表现为疼痛耐受。Nav也是局部麻醉药利多卡因作用的靶点，利多卡因通过阻断Nav减少异常放电，5%利多卡因已被广泛用于治疗NPP。
2.3.2 电压门控钙离子通道（Cav）
Cav在外周敏化的发生中也发挥着重要作用。其中N型、P/Q型以及T型Cav与疼痛的产生有密切关系。N型和T型Cav主要表达于C纤维并且在炎症或病理情况下表达上调，参与疼痛信号的传导。N型Cav缺失的大鼠对机械性刺激和热刺激的反应性降低。鞘内注射N型Cav特异性阻断剂（如齐考诺肽），也被用来缓解顽固性癌痛。另一方面，DRG神经元中研究发现，辣椒素敏感型神经元表达N型Cav，而辣椒素不敏感型表达P型Cav，表明P/Q型和N型Cav的分布互为补充，参与疼痛信号的传导与调节。
2.3.3 瞬时受体电位（transientreceptorpotential,TRP）通道
TRP通道是非选择性阳离子通道，其表达水平和活性的改变在外周敏化的形成中具有重要作用。参与外周敏化的TRP通道主要包括TRPV1、TRPM8和TRPA1。TRPV1表达于Aδ纤维和C纤维，对伤害性热刺激敏感，神经损伤后TRPV1表达水平和活性上调，参与形成外周敏化。TRPV1容易受炎症因子的影响，当DRG细胞暴露在炎症因子中时，TRPV1对温度刺激反应的阈值明显下降。辣椒素选择性激活TRPV1，产生烧灼样疼痛，高浓度的辣椒素在临床上被用于治疗局灶性疼痛，其机制就在于诱导TRPV1脱敏达到减轻NPP的目的。TRPM8在冷刺激信号的产生和传导过程中发挥重要作用，电生理和冷板检测表明TRPM8缺失的大鼠不能对冷刺激做出有效反应。TRPA1在寒冷或薄荷刺激下也被激活，参与冷刺激信号的产生和传导，尤其是温度较低（15℃左右）的刺激。神经损伤后TRPM8和TRPA1表达增加，参与形成外周敏化。
2.3.4 G蛋白耦连受体（Gprotein-coupledreceptor,GPCR）
GPCR是最大的跨膜受体超家族，调节配体门控和电压门控离子通道，将细胞外信号传递到细胞内。GPCR及其配体在急性痛和慢性痛的产生过程中发挥着重要作用，主要包括γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyricacid,GABA）受体、缓激肽受体、阿片类受体、组胺受体、前列腺素受体以及趋化因子受体等。研究表明，在神经病理性疼痛发展过程中，GABA受体及阿片类受体对疼痛信号转导的抑制性作用降低，而缓激肽、组胺、前列腺素及趋化因子等这些致痛因子的受体表达增加，对疼痛信号转导的作用增强，最终导致外周敏化。
3 中枢敏化
中枢神经系统的异常兴奋状态称为中枢敏化，其产生机制主要包括3个方面。
3.1 谷氨酸及其受体介导的中枢敏化
伤害性刺激作用下，传入神经纤维末端释放谷氨酸。谷氨酸是中枢神经系统重要的兴奋性神经递质，通过激活突触后离子型谷氨酸受体（NMDA受体），在脊髓背角神经元产生兴奋性突触后电位，将疼痛信号传递到高级神经中枢。组织损伤后，从突触末梢释放的谷氨酸增加，在炎症反应作用下导致NMDA受体持续活化。NMDA通道开放可增加钙离子内流，提高神经元的兴奋性，表现为中枢敏化。研究表明使用NMDA受体拮抗剂可以缓解NPP的症状。除了传入信号的增强（原发性痛觉过敏）外，中枢敏化还包括非伤害性刺激引起疼痛感受（继发性痛觉过敏）。传导非伤害性刺激的Aβ纤维原本终止于脊髓背角深层，神经损伤后通过出芽方式长入脊髓背角浅层，导致非伤害性刺激触发疼痛。同时Aβ纤维也开始释放原本只由C纤维和Aδ纤维释放的PGE2、P物质等致痛因子，导致中枢敏化。
3.2 GABA和甘氨酸抑制性作用降低
中枢敏化除了痛觉传导的兴奋性作用增强外，还包括抑制性作用的减弱。GABA是中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，其受体主要分布在C纤维和Aδ纤维。正常情况下，抑制性中间神经元持续释放GABA和甘氨酸，降低脊髓背角浅层传出神经元的兴奋性，参与调控疼痛信息。神经损伤可导致抑制性中间神经元的凋亡，进而GABA含量下降，抑制性作用减弱或丧失。由于抑制作用的降低，非伤害性刺激即可引起疼痛，表现为中枢敏化。GABA的激动剂可以降低神经元的兴奋性，并减少NPP症状，脊髓损伤后注射GABA可以降低机械性痛觉过敏和痛觉超敏。
3.3 胶质细胞的活化
神经元和胶质细胞之间的相互作用在NPP的产生和维持过程发挥着重要作用。
3.3.1 小胶质细胞
神经损伤后，脊髓和脑干中的小胶质细胞通过表面的P2受体、趋化因子受体和Toll样受体（toll-likereceptor,TLR）被激活后，可释放脑源性神经营养因子，脑源性神经营养因子和脊髓背角浅层投射神经元上的酪氨酸激酶B受体结合可提高神经元的兴奋性，增强伤害性刺激的疼痛样反应即痛觉过敏，并使得非伤害性刺激表现出疼痛样反应即痛觉超敏。活化的小胶质细胞还可以释放一系列炎症因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）介导神经炎症反应，导致中枢敏化。TLR在小胶质细胞的激活中起着重要作用，其中又以TLR4为主。L5结扎后，TLR4在小胶质细胞中的表达明显上调，而TLR4敲除的大鼠对伤害性刺激的反应显著减低。针对TLR的靶向药物也被用来治疗NPP，TLR4的拮抗剂异丁司特可以抑制小胶质细胞促炎因子的表达。
小胶质细胞-神经元之间的信号通路在NPP发生中的重要作用已被广泛证实，但最近研究表明这只在雄性大鼠中成立，在雌性大鼠中，发挥这一功能的是T细胞。这表明雄性大鼠和雌性大鼠在处理疼痛方面有所不同。雌性大鼠外周血中T细胞的含量几乎是雄性大鼠的两倍，并且T细胞也可以释放一系列致痛因子，这有助于解释为什么男性和女性对疼痛的感知不同，相较于男性，女性对疼痛更加敏感，更容易发生慢性疼痛，对部分镇痛药的反应也有差异。
3.3.2 星形胶质细胞
与小胶质细胞相比，星形胶质细胞被激活的时间较晚，但被激活后持续时间较长，可能在NPP的维持阶段发挥重要作用。
常规镇痛药物（非甾体类抗炎药、阿片类药物）在治疗NPP方面收效甚微。目前常用的治疗NPP的药物包括抗抑郁药（通过抑制单胺类物质从突触前再摄取达到缓解疼痛的效果）、抗痉挛药（通过降低兴奋性神经元传导或增加抑制性神经元传导干扰神经兴奋性过程）、离子通道调节药物以及局部用药。这些药物主要作用在于缓解临床症状，但效果往往比较局限并且产生副作用。为了研发更加有效的治疗药物，有必要对NPP的发病机制进行深入阐明，这需要进一步结合解剖学、电生理和分子学的方法加以研究。电生理方法可以证实疼痛相关离子通道的变化，单细胞测序技术可以说明疼痛发生后相关基因表达的变化。这些新技术新方法对阐明疼痛的发生机制提供了巨大帮助，相信在不久的将来，针对NPP的靶向治疗药物甚至基因治疗将成为可能。
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