一、背景
精神分裂症(SCZ)是由一系列阳性症状(如幻觉、妄想)、阴性症状(如嗜睡、冷漠)和认知障碍等构成的一种精神障碍。研究显示精神疾病患者患各种疼痛相关疾病的风险极高。然而，与其他精神病患者或普通人群相比，SCZ患者感知疼痛的概率较低。异常疼痛反应特征可能导致SCZ患者在通常与严重疼痛相关的各种情况下寻求医疗帮助的可能性降低，这可能导致SCZ患者更高的致残率和死亡率。这些事实促使我们迫切需要探索疼痛和SCZ之间的相互关系。SCZ患者的疼痛敏感性降低，主要由三条证据支持：首先，临床病例报告表明，SCZ患者在通常与强烈疼痛感觉相关的情况下(如阑尾穿孔引起的细菌性腹膜炎)几乎没有疼痛主诉。第二，人口研究表明，SCZ患者疼痛感觉减轻或消失的患病率非常高，但SCZ患者在已诊断慢性疼痛患者中的患病率极低。第三，经验研究已经描述了在各种类型的伤害性刺激(例如，热、冷、电)期间，SCZ患者的疼痛阈值或耐受性增加。因此，有人提出，疼痛不敏感可被视为一种潜在的SCZ内表型。值得注意的是，一些研究直接比较了患者和健康对照(HC)之间由伤害性刺激诱发的神经活动，并揭示了SCZ精神病状态期间皮质水平的异常疼痛处理。这些发现表明，SCZ的异常疼痛敏感性可能是由感觉信息处理的一般缺陷引起的。然而，还有证据显示，在SCZ，感觉检测在某些模式(例如，听觉检测阈值或视觉敏锐度)中具有完整的功能。从而提出了这样一个假设：即SCZ疼痛不敏感的潜在机制可能不是全部感觉模式异常，而是特定于伤害感受的模式。
二、方法
为了测试疼痛不敏感在SCZ是一种超模式还是模式特异性现象，我们进行了两项实验，结合了心理物理学、脑电图和功能磁共振成像技术。在实验1(n=42)中，我们使用刺激-反应范式来获得刺激诱发和预诱发的脑电图数据，并比较了SCZ和HC之间三种不同模式(即伤害感受、非伤害感受体感和听觉)的感觉处理。在实验2(n=40)中，我们进一步比较了SCZ和HC对伤害性刺激的功能磁共振成像血氧水平依赖(BOLD)反应和基于种子的静息态功能连接(RSFC)。
伤害感受性刺激是由红外激光器产生的弧度热脉冲实施。非伤害性躯体感觉刺激是由电刺激器产生的恒定电流方波电脉冲实施。听觉刺激为短暂的-Hz纯音通过定制耳机双耳给予。
脑电图实验由三个模块组成(Figure1,toppanel)。在每个模块中，30个感觉刺激，属于三种不同的感觉形式(即，伤害感受性、非伤害感受性躯体感觉和听觉)，以伪随机顺序传递。
功能磁共振成像实验由静息态功能磁共振成像部分和任务功能磁共振成像部分组成(Figure1,bottompanel)。
三、结果
结果显示，SCZ组对伤害感受性刺激的感知强度显著小于健康人(p=.)，而对非伤害感受性躯体感觉(p=1.)和听觉(p=1.)刺激的感知强度在两组之间没有显著差异(Figure2)，表明SCZ患者的疼痛敏感性选择性降低。
事件诱发脑电对伤害性刺激反应的所有测试变量在SCZ和HC之间存在显著差异，表现为SCZ的峰值振幅比HC小，峰值潜伏期比HC长。在对非伤害性体感和听觉刺激的事件诱发脑电反应中，两组之间的N2潜伏期、P2潜伏期和振幅没有显著差异，而在SCZ，N2振幅显著小于HC(Figure2;Figure3)。这些结果表明，与非伤害性体感和听觉模式不同，SCZ存在整体伤害性信息处理功能障，这与行为数据一致。
事件诱发的BOLD反应结果显示：伤害感受性刺激在HC组大脑的很多区域引起明显的激活，包括中脑导水管周围灰质(PAG)、丘脑、初级躯体感觉皮层(S1)、次级躯体感觉皮层(S2)、岛叶和背侧前扣带皮层(Figure4,toppanel)。然而，在对SCZ的伤害性刺激过程中，只有右侧S2岛和双侧脑岛被激活(Figure4,middlepanel)。统计结果显示，在几乎所有与伤害感受信息处理相关的大脑区域，包括PAG、丘脑、S2、脑岛和多巴胺能神经元细胞，SCZ的大脑激活明显小于HC(Figure4,bottompanel)。这些结果证实了SCZ伤害感受信息处理的系统性缺陷。
静息态fMRI功能连接结果显示：当丘脑被用作静息态功能磁共振成像数据的功能连接性分析的感兴趣区域时，我们观察到HC组较SCZ组丘脑表现出与右S1、右S2、左后侧岛叶较弱的RSFC（静息态功能连接），提示SCZ静息状态下上行疼痛通路功能异常(Figure5,toppanel)。相比之下，当PAG被用作相同功能连接性分析的感兴趣区域时，HC组较SCZ组的PAG显示了与辅助运动区(SMA)和背外侧前额叶皮层(DLPFC)更强的RSFC(Figure5,bottompanel)，这表明SCZ组下行疼痛调节通路的功能可能退化。
四、讨论
我们发现的SCZ患者对疼痛的不敏感性与先前的许多研究结果相同。与健康人相比，SCZ患者具有更高的疼痛阈值和更低的（LEP）激光诱发电位N1/N2/P2振幅。此外，FuenteSandoval等人观察到，在给予热痛刺激时，SCZ患者具有更高的疼痛耐受性，并且与疼痛处理的情感认知方面(脑岛和扣带皮层)相关的大脑区域的激活减少。在以前的研究中，SCZ患者的这种疼痛不敏感性通常是由涉及自下而上和/或自上而下调节的脊髓机制解释的。例如，Levesque等人观察到，SCZ患者对长期疼痛的敏感性降低，这并不伴随伤害性屈曲反射反应的任何差异。为了更好地理解脊髓机制，我们对丘脑和PAG进行了基于种子的RSFC分析，丘脑和PAG分别是上行和下行疼痛调节通路的关键节点。我们发现，SCZ患者丘脑与右S1、右S2、左后岛叶之间的RSFC效应强于健康人(Figure5,toppanel)，这与以前的许多研究一致，这些研究提示丘脑皮层功能连接异常可作为SCZ的潜在神经机制。由于丘脑是负责上行疼痛调节通路中感觉信号传递的关键节点，增强的丘脑皮层功能连接表明SCZ患者上行疼痛通路可能被过度激活，这可能是由于感觉信息过载。因此，丘脑皮层网络功能障碍可以为SCZ的疼痛不敏感性提供另一种解释。推测丘脑皮层网络中过载的无关内部信息(如幻觉)中断了伤害性输入的传递，从而导致疼痛体验的降低。最近的一项研究间接支持了这一推测，该研究