奥氮平是第一个获准用于精神分裂症长期治疗的非经典抗精神病药物，也是第一个获准用于治疗急性双相躁狂症的非经典抗精神病药物。
奥氮平在控制妄想、幻觉、冷漠、敌意、猜疑、社交障碍等病症的疗效显著，目前已成为抗精神分裂症的一线治疗药物。
今天笔者就跟大家分享一下这款重磅精神类药物的研发历程。
首先了解一下"氯氮平"
非经典抗精神病药物(atypicalantipsychotics)泛指一类对精神病阳性和阴性症状具有良好的治疗作用，能够改善认知功能，不产生或者很少产生锥体外系不良反应(EPS)、迟发性运动障碍和催乳素水平升高等不良反应的药物。
非经典抗精神病药物最主要优点是较少引起椎体外系反应并能够明显改善患者的认知功能。
第一个苯并二氮草类三环结构的非经典抗精神病药物为氯氮平(Clozapine)，氯氮平的分子设计初衷来自经典三环类抗精神病药物丙米嗪。
氯氮平的问世开启了非经典抗精神病药物研发的新时代。
候选化合物LY的发现
美国礼来的科学家对多个氯氮平等苯并二氮草类非经典抗精神病药物的构效关系进行了分析。
氯氮平他们将氯氮平环中的环Ⅰ或者环Ⅱ采用与之类似的电子等排杂环替代，以此合成了一系列三环类苯并二氮草类化合物，并进行了相关活性测定和构效关系分析。
将氯氮平中苯环分别用吡啶环替换后得到的化合物(A,B)，在体外和动物水平上几乎丧失了原有的药理活性;
将氯氮平中环Ⅱ替换成咪唑环(D)、三氮唑环(C)、吡唑环(E,F,G,H)后，大部分化合物失去了氯氮平原有的药理活性；
但是7位为卤素取代的苯并吡唑类化合物(E)还表现出了较好的抗焦虑作用，不过此类化合物的抗焦虑作用与多巴胺受体的拮抗活性不具有相关性；
将氯氮平中苯环Ⅰ换成噻吩环(I)后，化合物失去了抗精神病药物的活性；
将氯氮平中环Ⅱ换成噻吩环后的化合物(J,K,L)均保持了一定的药理活性，其中化合物(J)保持了与氯氮平类似的药理作用，但是并不引起锥体外系不良反应。
以上研究表明，基于苯并噻吩二氮草母核结构进行结构优化修饰，有望发现一类新型母核结构的非经典抗精神病类药物。
因此，礼来公司的科学家对以下结构进行了详细的构效关系探究。
经过以上深入的构效关系分析研究，苯并噻吩二氮草母核结构的化合物较氯氮平和氟哌啶醇均具有明显的生物活性优势。
奥氮平最终礼来公司的科学家成功将两个化合物进一步推向临床研究，这两个化合物其中就包括后期大名鼎鼎的奥氮平，研发代号LY。
奥氮平的临床前/临床研究，成功上市
奥氮平在体外对多种神经递质的亲和力进行了详细的研究，并比较了其与氯氮平、氟哌啶醇与相应受体的亲和力差异。
奥氮平、氯氮平和氟哌啶醇对不同受体亲和力比较(Ki):nmol/L科学家同时还比较了奥氮平、氯氮平和氟哌啶醇在大鼠体内的药理作用差异。
奥氮平、氯氮平和氟哌啶醇在大鼠体内的药理作用（ED50）：nmg/kg以上研究表明，奥氮平具有中等强度的抑制阿扑吗啡诱导的躁狂行为；具有较强的抑制色胺诱导的大鼠发绀和双向抽搐；同时奥氮平具有很强的抗间氯苯基哌嗪诱导的焦虑作用。
后期，科学家对奥氮平在人体内的代谢途径及其产物通过体外和动物实验进行了深入的系统研究。研究结果支持奥氮平能够作为潜力药物进一步开展人体临床实验。
继续对奥氮平进行临床研究，在一项与安慰剂对比的短期疗效比较试验中，分别口服奥氮平及相同剂量的安慰剂，比较显示口服奥氮平17.5mg/d组与安慰剂组相比有显著差异，而服2.5mg/d组无明显差异。
与氟哌啶醇的对比试验中，对BPRS总分为34左右的患者研究表明，口服奥氮平5~20mg/d(m=)或氟哌啶醇5~20mg/d(n=)后，可分别降低BPRS分数33%及23%(p0.05)，治疗有效率分别提高52%及34%(p0.)，均有显著差异。
服用奥氮平5~20mg/d长达52周的长期疗效评价实验中，疗效明显比安慰剂及氟哌啶醇好，且能有效改善及提高患者的生活质量。
受试者服药后，电生理和正电子发射成像研究显示，奥氮平能够有效降低中脑边缘系统多巴胺能神经元的放电现象，同时在涉及运动功能的纹状体通路中则显示出很高的选择性，极少与纹状体多巴胺D2受体结合，这种选择性使得奥氮平较少发生椎体外系反应。
由于奥氮平作用机制复杂，靶点广泛，精神类药物自身固有特点等原因，奥氮平也表现除了较多的副作用，但是与临床获益相比，这些副作用大多都能接受。
经过十多年的艰辛历程，最终美国礼来公司的奥氮平于年在美国率先上市销售。
参考：
1.新药研发案例研究:化学工业出版社.白东鲁、沈竞康著.
2.相关资讯.
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇