全基因组关联研究(GWAS)已确定代谢型谷氨酸受体7(GRM7)基因是精神分裂症风险变异的潜在位点，但GRM7变异与患精神分裂症风险之间的关系尚不明确，而且抗精神病药物的疗效存在显著的个体差异。为了确定精神分裂症的易感基因和与药物反应相关的标志物，本研究选择了例精神分裂症患者进行药物反应相关标志物的检测。发现了rs变异是一个显著的危险因素，单核苷酸多态性是7种常用抗精神病药物(阿立哌唑、氟哌啶醇、奥氮平、奋乃静、喹硫平、利培酮和齐拉西酮)疗效的潜在生物标志物。此外，我们的研究证明了GRM7变异在预测精神分裂症的风险和七种常见药物的抗精神病疗效方面起着关键作用。
介绍精神分裂症(SCZ)是一种常见的精神障碍，终生患病率约为1%。虽然SCZ的病因尚不清楚，但已有研究证明它是一种具有高度遗传性的神经精神障碍。谷氨酸能神经元功能障碍假说是SCZ的主要假说之一。在不同的人群中发现代谢型谷氨酸受体7(GRM7)的一些单核苷酸多态性(SNPs)与SCZ有关。GRM7被认为是调节中枢神经系统谷氨酸传递和γ氨基丁酸释放的关键因素。尽管以往的研究证实了GRM7是SCZ的危险因素，但这些研究只集中在少量的样本中。为了增加GRM7在SCZ易感性方面的知识，需要进行大样本数据及分析的研究。另外，有证据表明GRM7的基因变异在不同的抗精神病药物反应中起着重要作用。然而，这些研究主要集中在欧洲人群或小样本中。因此，结果需要在不同的人群中得到证实，并在具体的临床应用中得到验证。在本项研究中，我们使用了来自不同人群的GWAS样本去检测GRM7基因中高密度的SNPs。然后分析发现的SCZ风险SNPs与GRM7表达的相关性。我们假设GRM7可能与抗精神病药物的疗效有关；因此，我们研究了GRM7基因型与抗精神病药物疗效之间的关系。
材料与方法
SCZGWAS数据
我们通过一个具有逆方差加权的固定效应模型，对不同人群的GWAS数据的GRM7关联进行了荟萃分析。亚洲样本：我们使用了中国精神分裂症协作组(CSCG)和精神病学基因组联合会(PGC-Asian)亚洲项目的GWAS数据。欧洲样本：欧洲样本的SCZGWAS来自PGC和CLOZUK研究的大规模SCZGWAS。
GRM7基因的药物遗传学研究
受试者
为了检验GRM7变异与SCZ患者治疗效果之间的关系，本研究利用之前的数据进行了一项药物遗传学研究。简而言之，所有受试者都是中国汉族，并且在中国出生和生活。根据“精神疾病诊断与统计手册”第4版(DSM-IV)精神分裂症诊断标准，至少由两名有经验的资深精神科医生共同做出诊断。排除之前诊断为糖尿病、甲状腺疾病、高血压、心脏病和其他严重器质性疾病的患者。
结果GRM7与SCZ的风险
该图列出来人口学的描述性数据，结果提示风险SNPs可能通过调节脑内GRM7的表达而有利于疾病的发生。
讨论在核心危险因素方面，GRM7基因与精神分裂症患者显著相关。谷氨酸能神经传递可能参与正常脑活动的多个方面，并在神经病理状态下受到干扰。本研究的荟萃分析显示，GRM7中的rs与SCZ显著相关。千人基因组计划第三阶段数据库显示，不同人群中rs的次要等位基因频率有显著差异，特别是在欧洲(EUR)和东亚(EAS)人群之间。本研究与其他研究的SNPs差异可能源于样本量的不同。另有研究表明，GRM7通过与CaM的直接相互作用，影响皮质的早期发育。而影响早期发育的因素与精神分裂症的病因有关。综上所述，本研究进一步证实了GRM7是精神分裂症的危险因素。
本研究表明，GRM7中的rs与抗精神病药物反应相关，抗精神病药物反应是rs。千人基因组计划第三阶段数据库显示，rs的次要等位基因频率在不同群体之间存在显著差异，特别是在欧洲(欧盟)和东亚(东亚)群体之间。
同时，本研究也存在一定的局限性。首先，我们不包括服用其他抗精神病药物的患者。其次，招募的样本是汉族人。尽管这项研究有一定的局限性，但研究结果表明GRM7与抗精神病药物的疗效有关，这有助于阐明GRM7与抗精神病药物之间的相互作用，将为SCZ的治疗提供坚实的基础。
原文出处：
LiangW,YuH,SuY,etal.VariantsofGRM7asriskfactorandresponsetoantipsychotictherapyinschizophrenia.TranslPsychiatry.;10(1):83.PublishedMar3.doi:10./s---4
排版：李晓静
校对：周佳会
审核：卢艳莉
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