作为一种常见的病因未明的严重精神疾病，精神分裂症对人类健康影响巨大，是全球性公共卫生问题。尽管精神分裂症患者存在大脑结构、功能或代谢的异常，但目前尚未发现可用于疗效预测的生物学标记物或客观指标，临床治疗决策存在极大困难。研发生物标记物是走出精神分裂症疗效预测困境的切入点。神经影像学方法尤其是MRI可提取精神分裂症患者大脑结构和功能特征作为生物学标记物，提示精神分裂症可能的神经病理机制，进而辅助精神分裂症的疗效预测、判断患者病程及预后，有助于个体化精准治疗，提高治疗效果。本文对精神分裂症疗效预测的神经影像学标记物的研究进展进行综述。
精神分裂症；磁共振成像；人工智能；生物标记物
R.2；R.3
精神分裂症（schizophrenia,SZ）是一种严重的慢性精神疾病，终生患病率约为1%，全世界有万人受其影响[1-3]。ICD-11将该病患者的临床表现分为以下5个症状群：阳性症状、阴性症状、认知症状、攻击敌意、焦虑抑郁。其中，阳性症状可以表现为多种形式，包括幻觉、妄想等；显著的情感淡漠、言语贫乏、情感反应迟钝或不协调则为阴性症状。SZ常发病于成年早期，由此带来相关社会和职业功能的长期损害，给社会和家庭造成了巨大的医疗和经济负担[4]。目前SZ的防治工作仍然十分艰巨，主要是由于其病因未明且症状具有高度异质性[5]，无法提供生物学上的准确治疗靶点。临床医师依据患者的症状、严重程度和病程等作出的诊断并不能预测SZ患者的结局或预后。
研发生物标记物一直是精神医学研究的重点和难点，而结合人工智能技术的磁共振成像在SZ的生物学标记中展现出了良好的应用前景。基于神经影像数据，利用计算机的高速计算性能，综合使用图像处理、统计分析和机器学习等方法，实现高精度的数据提取和分类，对精神疾病的诊断和治疗发挥了较大作用。
MRI揭示大脑结构、功能或代谢信息
根据近年来的一些突破性研究成果，MRI技术如DTI、高分辨成像、基于血氧水平依赖（bloodoxygenleveldependent，BOLD）的fMRI和三维动脉自旋标记（arterialspinlabeling，ASL）成像等在揭示SZ患者的大脑结构、功能或代谢信息，进而在疾病的临床评估和预后预测过程中具有重要作用。利用各种结构与功能MRI技术得到的定量指标进行脑结构、脑功能和脑网络相关的影像学分析，提取神经影像学标记物，对于理解精神疾病的病理生理学、预测结局以及通过不同的病理生理学机制而非单纯依赖临床症状来分类脑病是十分重要的。
高分辨率MRI可以清楚地显示大脑的解剖结构、辨别脑灰质和脑白质，观察脑沟增宽、加深和脑室扩大等情况，并可对脑内结构进行测量，为评价患者脑结构变化提供精确指标。MRI研究发现精神分裂症患者的平均大脑容量要小于健康人群，而脑室的容积大于健康人群[7]。一项meta分析中纳入了篇与大脑局部体积测量相关的文献（包括例首发SZ患者和例健康对照），结果显示SZ患者的脑室（侧脑室、第三脑室）扩大，而杏仁核、前扣带皮层、额叶、海马、颞叶和丘脑的体积减小；壳核、颞叶、丘脑和第三脑室的体积变异较大，前扣带皮层的体积变异较小[5]。最新的一篇综述指出，从纵向的角度来看，由于神经变性或发育缺陷，SZ患者出现了大脑灰质体积的进行性减小，同时微观或宏观连接的相关证据也表明了SZ患者由于神经可塑性而存在皮层重构或再组织[8]。
DTI主要探测的是组织内水分子的扩散运动，利用水分子的各向异性对白质纤维束的微观结构进行成像，从而判断白质结构损害的程度。常用的测量指标包括各向异性分数（factionalanisotropy,FA）、平均扩散系数（meandiffusivity,MD）、轴向扩散系数（axialdiffusivity,AD）和径向扩散系数（radialdiffusivity,RD）等。SZ患者存在脑白质结构的异常已被大量研究证实。最近的一项基于DTI的大样本全脑成像研究结果显示，SZ患者中广泛存在白质纤维束的异常[9]。
目前还可以通过基于体素的形态学分析方法（voxel-basedmorphometry，VBM）来测量灰质体积，基于表面形态学（surface-basedmorphometry，SBM）的分析方法测量皮层厚度、表面面积、曲率和梯度，基于感兴趣区（ROI）分析来评估SZ患者的脑结构的改变等。
大脑局部病变常最初表现为血流及代谢的变化，而后才表现出结构改变，故脑功能影像被认为能更早地识别疾病早期病理变化。BOLD-fMRI技术能通过局部脑组织的血氧活动变化间接反映神经元的功能活动。fMRI的主要研究手段包括任务态和静息态。任务态研究使用各种不同的刺激任务范式，观察受试者大脑活动的变化，研究结果差异较大。静息态BOLD-fMRI技术是一种相对新颖的方法。研究表明，相对于任务态，静息态fMRI研究具有一定优势，尤其是对于病情严重的SZ患者，由于不涉及任何复杂任务，执行相对容易[10]。评价脑功能活动的fMRI常用指标有局部一致性（regionalhomogeneity,ReHo）、低频振幅（amplitudeoflow-frequencyfluctuation,ALFF）和功能连接（functionalconnectivity,FC）等。ReHo是通过分析空间上相邻体素在同一时间序列中BOLD信号波动的相似性来反映局部脑区神经元活动的一致性，可反映相对复杂的脑功能；ALFF则反映各体素在静息态下自发活动水平[11]。
在血流和代谢方面，脑血流量（CBF）是反映组织功能代谢的常用指标。ASL成像可反转血液磁化强度，从而标记在体动脉血，无需在血流中注入外源性对比剂即可产生定量的灌注图像，是脑器质性和功能性疾病研究的重要工具。与BOLD成像不同的是，ASL技术可测量CBF的绝对值，便于量化研究。MRS技术可区分氢质子的不同共振频率，从而无创地判断活体组织生化代谢指标是否异常，进行疾病诊断。由于MRS可对脑内代谢物的浓度进行直接测量，定量评估疾病进展及药物疗效，弥补了以往检查技术的不足[12]。目前，1H-MRS检查可测量γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸类化学复合物（Gln）、胆碱化合物（Cho）、N-乙酰天门冬氨酸（NAA）和肌酸（Cr）等脑代谢产物[13-14]。
综上所述，MRI在揭示SZ患者的大脑结构、功能和代谢信息，进而揭示SZ的神经病理机制中具有重要作用，临床上可利用各种MRI技术提取各种量化指标作为神经影像学标记物对SZ患者进行疗效预测，实现个体化的精准治疗，前景广阔。最近发表的许多文献都涉及此方面的研究。然而需要注意的是，神经影像学研究证实了精神疾病患者的脑组织存在潜在的功能和结构异常，但这些方法的诊断敏感性和特异性尚存在较大差异，迄今尚未对临床实践产生重大影响，需要进一步深入研究。
基于MRI的SZ疗效预测的生物标记物
SZ的神经影像学标记物包括三种：易感生物标志物、疾病诊断生物标志物和治疗生物标志物，可分别用于筛查高危人群、诊断疾病以及预测疗效。通过纵向对比治疗前后的影像特征，得到具有预测能力的治疗生物学标记物，进而进行疗效预测，调整优化治疗策略，是SZ神经影像研究的热点。为了全面系统地掌握相关的研究进展，我们在Pubmed上进行了检索，检索式为“schizophrenia”[Mesh]OR“psychosis”[AllFields]OR“schizo*”[AllFields])AND(“response”OR“out