文献汇报
本篇文医院的岳伟华教授、张岱教授等研究人员，以及清华大学生物科学研究院等处的研究人员于年发表在MolecularPsychiatry杂志上，主要运用全基因组关联分析（GWAS）的方法研究了中国汉族精神分裂症（SCH）人群特有的若干全基因组水平强关联位点（2p16.1、6p22.1、10q24.32等），以及4个汉族人群SCH易感基因VRK2、GABBR1、AS3MT和ARL3。
精神分裂症是一组病因未明的常见复杂精神障碍，多起病于青壮年，影响着约1％的世界人口，且具有高度遗传性和多基因遗传性。其临床表现为感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调。精神分裂症由于病因与发病机制未明，给诊断和治疗带来诸多困难，深入研究精神分裂症的发病机制成为当前医学领域的迫切需要。既往有遗传流行病学研究表明，遗传因素具有约80％的遗传率，对精神分裂症的潜在原因有很大贡献，并且易感基因的多态性也增加了精神分裂症的患病风险。这一研究使研究者对精神分裂症（SCH）的发病机制有了新认识，突破多巴胺功能亢进假说，提示早期胚胎的神经发育异常假说有可能对疾病风险作用更大。随着药物基因组学、精准医学的深入研究，有望在新型抗精神病药的疗效及不良反应的治疗靶点上取得突破，或许会产生新治疗方法。
最近，精神病基因组学联合会（PGC2）已经通过欧洲人群中的全基因组关联研究（GWAS）确定了个不同基因座中的个全基因组显著的独立的单核苷酸多态性（SNPs），包括一些潜在的治疗靶点（如DRD2和GRM3），神经发育，谷氨酸能神经传递（例如，GRIN2A，GRIA1和SRR），神经元钙信号传导（例如CACNA1C，CACNB2和CAMKK2）和突触功能和可塑性（例如，KCTD13，CNTN4和MEF2C）。这些发现为精神分裂症的发病机制提供了新的见解。然而，欧洲人群中鉴定的相关变异体可能因为潜在的遗传异质性而与其他血统组中的精神分裂症无关。目前非欧洲人群的精神分裂症GWAS样本量很小，并且几乎没有发现与精神分裂症相关的基因座。因此，大规模研究非欧洲人口是必要的，不仅要调查已确定的基因座是否在非欧洲人群同样有精神分裂易感性，还要找寻是否存在新的精神分裂症易感基因座。
为了确定汉族人群精神分裂症的遗传风险变异，该文章的研究人员进行了两阶段的精神分裂症GWAS，发现了中国汉族精神分裂症（SCH）人群特有的若干全基因组水平强关联位点（2p16.1、6p22.1、10q24.32等），以及4个汉族人群SCH易感基因VRK2、GABBR1、AS3MT和ARL3。进一步探索发现，易感基因VRK2及ARL3为中国汉族人群和欧洲人群所共有，可能参与了神经元分化和迁移等重要神经发育过程的调节。
在两阶段精神分裂症GWAS中，发现阶段包括例和例对照，重复阶段包括了中国汉族的另外例精神分裂症患者和例对照，验证了13个显著SNP，此外实验者根据发现阶段的结果进行了进一步的附加分析。综合分析证实，汉族人群3个全基因组显着相关的基因座为2p16.1（最显著SNP为rs，在VRK2的一个外显子里，P=1.14×10-12，比值比（OR）=1.17）6p22.1（rs，在GABBR1的内含子中，P=4.96×10-10，OR=0.77）和10q24.32（rs83795，在AS3MT的内含子中，P=7.94×10-10，OR=0.87;rs83765在ARL3的内含子，P=3.06×10-9，OR=0.87）。精神病基因组学联合会的基于精神分裂症GWAS数据的多基因风险评分能够适度预测中国人群的疾病-健康情况（NagelkerkeR2：1.7％~5.7％）。此外，附加研究中的通路分析表明GABA能信号传导、多巴胺能信号传导、细胞粘附分子和髓鞘形成通路等神经生物学通路参与了精神分裂症。这些发现为汉族人群精神分裂症的发病机理提供了新的见解。需要进一步的研究来确定这些发现的生物学背景和潜在的临床效用。
Yu,H.,Yan,H.,Li,J.,Li,Z.,Zhang,X.,Ma,Y.,Mei,L.,Liu,C.,Cai,L.,Wang,Q.,Zhang,F.,Iwata,N.,Ikeda,M.,Wang,L.,Lu,T.,Li,M.,Xu,H.,Wu,X.,Liu,B.,Yang,J.,Li,K.,Lv,L.,Ma,X.,Wang,C.,Li,L.,Yang,F.,Jiang,T.,Shi,Y.,Li,T.,Zhang,D.,Yue,W.,.Commonvariantson2p16.1,6p22.1and10q24.32areassociatedwithschizophreniainHanChinesepopulation.MolPsychiatry.
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