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精神分裂症是一组病因未明的重性精神疾病，目前影响了全球大约1%的人口。由于精神分裂症发病率高，并伴随有较高的致死率和致残率，以及严重影响患者思维、情感和行为的临床症状，目前已经成为影响人类健康的重要威胁之一。据悉，精神分裂症的病因尚不清楚，然而累积的证据表明，遗传因素和环境因素在精神分裂症发生中发挥重要作用，同时精神分裂症的遗传度高达0.8左右，表明遗传因素起到了关键作用。近年来全基因组关联研究（GWAS）已经确定了多个与精神分裂症密切相关的风险位点，然而，如何根据风险位点准确定位到潜在的致病基因仍然是一个重大挑战。因为目前鉴别到的绝大多数与精神分裂症显著相关的遗传变异都位于非编码区，这也就是说，这些遗传易感位点很可能通过调控基因表达水平进而影响精神分裂症易感性。
基于这个假说，本文运用Sherlock算法系统整合了来自于精神分裂症GWAS遗传相关数据（PGC2）和大脑表达数量性状基因座eQTL数据（Myeretal），发现遗传变异可能通过调控GLT8D1、CSNK2B和AMLS1基因的表达来介导精神分裂症易感性。同时，利用独立的脑eQTL数据（GTExv6frontalcortex）及基于孟德尔随机化的整合方法（SMR）进一步证实GLT8D1、CSNK2B和AMLS1基因为精神分裂症易感基因。随后PPI蛋白交互网络软件（DAPPLE）及基因共表达分析均支持这3个基因可能参与精神分裂症发生。精神分裂症casecontrol研究也证实这三个基因在病人脑内表达异常。除此之外，与遗传研究结果一致，利用Brainspan数据库分析基因表达模式揭示GLT8D1、CSNK2B和AMLS1基因在精神分裂症患者大脑中时空表达显著紊乱，在发育早期基因表达显著高于成年期。综合以上多种分析，并利用ConvergentFunctionalGenomicsapproach(CFG)优选基因的方法，作者认为GLT8D1、CSNK2B和AMLS1极有可能是精神分裂症的致病基因，因此进行了动物模型研究。由于GLT8D1、CSNK2B基因已证实在精分患者脑内表达下调，作者着重研究了敲除这两个基因小鼠的神经干细胞，研究表明GLT8D1和CSNK2B参与调控胚胎神经干细胞的增殖和分化能力，以及神经元的形态和突触传递等生理功能，基因敲除后会促进神经干细胞增殖，抑制分化，并影响神经树突的形态及数量，同时造成突触后兴奋及抑制电流的振幅及频率。这些证据提示精神分裂症易感遗传变异可能通过影响GLT8D1和CSNK2B基因表达，进而影响神经发育，最终导致精神分裂症发生。
这项研究将精神分裂症GWAS已确定的遗传变异与特定基因联系起来，不仅提供了研究框架关于基因变异是如何通过调节基因表达来影响疾病风险的，更重要的是为进一步深入解析精神分裂症的遗传机制提供了一个新的思路，同时这些研究结果支持精神分裂症的神经发育假说，为进一步阐明精神分裂症的致病机理提供了重要的信息。本研究于年2月发表在NatureCommunications。
YangCP,LiX,WuY,etal.ComprehensiveintegrativeanalysesidentifyGLT8D1andCSNK2Basschizophreniariskgenes.NatureCommunications,,9(1):.
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