准确评估和治疗阴性症状，可以减轻患者、护理人员和医疗保健系统的相关负担。
专家简介杨海波主任医师
医院老年心理单元主任哈尔滨医科大学、齐齐哈尔医学院兼职教授中华中医药学会神志病分会副主任委员中国心理卫生协会老年专业委会委员中国微循环学会神经变性病专业委员会东北分会委员会委员黑龙江省重点专科（老年精神）学科带头人黑龙江省中西医结合会副会长黑龙江省龙江名医联盟成员中国心脏联盟心血管疾病预防与康复专业委员会黑龙江联盟委员大庆医学会老年心理委员会主任委员大庆市医学会老年病专业委员会副主任委员主持黑龙江省自然基金项目1项，大庆市科学技术项目6项，获得黑龙江省医药卫生科技三等奖1项，大庆市科技进步二等奖3项，著书5部，主持二期临床药物试验1项，擅长老年认知障碍、抑郁、焦虑、失眠的诊治。精神分裂症是一种慢性致残性疾病，有五维症状：阳性症状、阴性症状、攻击敌意、认知改变及情感改变，在临床治疗中均非常重要。阳性症状和攻击敌意症状的破坏力很强，而阴性症状、情感改变及认知改变对患者预后的影响非常大。阴性症状是指与动机和兴趣（如退缩、快感缺失、社交）或表达（如情感迟钝、失语）相关的正常行为减少或缺失。阴性症状是精神分裂症的核心组成部分，在该疾病患者的长期发病率和不良功能结局中占很大一部分，与动机、沟通、情感和社会功能的显著缺陷相关。阴性症状是一个多方面的概念，其维度可能对功能结局产生不同的影响。医院的ChristophUCorrell教授等提供关于精神分裂症阴性症状不同属性的全面信息。区分原发性阴性症状（精神分裂症潜在病理生理学的内在症状）和继发性阴性症状（与其他因素相关）具有一定挑战性。与治疗相关的继发性症状可由阳性症状、情感症状、药物副作用、环境剥夺、其他治疗或疾病相关因素导致。例如，阴性症状可能是遭受迫害或偏执妄想后社交退缩患者原发性阳性症状的继发效应；或表达减少可能是精神分裂症患者无法处理与精神病发作相关的压倒性外界刺激的一种应对策略。导致或促成继发阴性症状的因素有精神因素、药物相关因素、环境因素及医学因素。精神因素包括抑郁、焦虑、阳性症状、幻觉、偏执、痴呆、创伤后应激障碍、强迫症等；药物相关因素包括抗精神病药物导致相关镇静、锥体外系反应（EPS）、药物戒断等；环境因素包括环境剥夺、刺激不足、耻辱等；医学因素包括医学合并症。临床医生应该认识到，任何具有临床显著阴性症状水平的患者，无论是单独阴性症状还是同时具有阳性症状，均可从适当的临床管理中获益。阴性症状为精神分裂症中的“常客”阴性症状是精神分裂症最常见的首发症状之一，尽管它们通常不是患者最初寻求临床治疗的原因。遗传、产前事件和病前适应不良均可能导致精神疾病早期阴性症状的发生和演变。图1：精神分裂症阴性症状的病程示意图阴性症状通常出现在精神分裂症的前驱期和首次急性精神病发作之前，其中73%的患者出现在阳性症状前，0%在阳性症状出现的当月内出现。阴性症状的前驱发作是精神病的风险因素，与首次精神病发作的阴性症状相关。在疾病的精神病期也可出现阴性症状，因此临床医生应注意伴随情绪表达下降、社交退缩和功能恶化的阳性症状。阴性症状很常见，可发生在疾病过程中的任何时间点。例如，在首次精神病发作的患者中，高达90%的患者观察到至少1种阴性症状，而35%-70%的患者在治疗后持续存在具有临床意义的阴性症状。在常规临床实践中，61%正在接受抗精神病药物治疗的稳定期门诊精神分裂症患者被发现至少有1个中度或更严重的症状。在0项第二代抗精神病药物的安慰剂对照研究(n=)的分析中，6%的患者符合显著阴性症状的标准[多项阳性与阴性症状量表（PANSS）阴性症状评分至少为中度或中重度]，并且在治疗6周后，1例积极治疗的患者仍有明显的阴性症状。在同一分析中，50%的患者具有主要阴性症状，定义为PANSS阴性子量表评分大于阳性子量表评分。研究支持阴性症状在精神分裂症中很常见，并且可以发生在疾病的每个阶段。与阳性症状相比，阴性症状的疾病负担更高，因此评估和解决阴性症状，以减轻患者、护理人员和医疗保健系统的相关负担非常重要。阴性症状严重程度与职业和学习成绩、家庭整合、社会功能、参与活动和生活质量受损等领域的功能结局较差相关。阴性症状和认知改变分别影响约40%和80%的精神分裂症患者，尽管阴性症状和认知改变被认为是精神分裂症精神病理学的独立领域，但二者可能起源于相似的神经生物学结构，都与精神分裂症的现实世界功能密切相关，所以认知改变和阴性症状的干预措施大部分是相同的，需要结合精神药理学和心理社会干预来充分治疗可能导致损害的继发性阴性症状，并解决患者的个体认知需求。精神分裂症的阴性症状可能是分布神经网络（如额皮质-颞叶、皮质-纹状体）不规则的结果，而不是大脑任何离散区域的破坏，多巴胺假说和谷氨酸假说是目前证据最支持的假说之一。精神分裂症的多巴胺假说提出阳性症状是边缘通路多巴胺能神经传递亢进的结果，而阴性症状、动机丧失和认知损害被认为是由额叶和其他中脑边缘结构的多巴胺能功能减退引起的。然而，最近的影像学研究表明，精神分裂症的多巴胺功能异常可能在背侧而不是边缘纹状体，多巴胺D3受体可能在阴性症状、情绪和认知的调节中发挥作用，这一假设得到了动物模型研究结果的支持，中脑（例如腹侧被盖区）中D3受体的拮抗作用可能增强多巴胺向前额叶皮质和伏隔核的神经传递，大脑中多巴胺能功能低下与阴性症状和情绪缺陷有关的两个区域，前额叶皮质多巴胺释放的正常化可导致D1受体的激活增加，进而介导认知和阴性症状的改善。D3受体还与前额叶皮质乙酰胆碱释放增加、前额叶皮质谷氨酸能兴奋性调节有关，因此，D3拮抗剂和部分激动剂可能对阴性或认知症状有益。谷氨酸假说是基于临床观察结果，即N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体亚型（例如氯胺酮、苯环己哌啶）拮抗剂对谷氨酸盐神经传递的慢性阻断会产生类似精神分裂症的病理生理状态，包括阳性和阴性症状（而苯丙胺诱导精神病的多巴胺模型仅产生阳性症状）。精神分裂症的多巴胺和谷氨酸假说并不相互排斥，文献中的证据支持两者在精神分裂症神经生物学中的作用。临床医生应该更好地了解阴性症状的神经生物学，对确定治疗目标和干预措施至关重要。阴性症状的临床表现、诊断和鉴别阴性症状（即情感表达减少和退缩）是精神障碍诊断和统计手册(DSM-5)中考虑的5个症状标准之一。在临床访谈中，首先要观察：表情减少（面部情绪、眼神交流和语调的表达减少，以及头部、手部和面部运动的减少）、意志减退（自我激励和自我启动的有目的活动减少）；其次要询问患者的行为（工作、学校、关系或自我照料的功能水平是否明显低于以前的水平）；最后要留意一般表现，包括交流困难、情感平淡、情感受限、社会不活动、低动机和精神运动活动迟缓等体征，还需要通过家庭成员和知情人员提供相关的情况。▌量表评估：
PANSS、阴性症状评估量表(SANS)、16项阴性症状评估(NSA-16)、阴性症状临床评估访谈(CAINS)和简明阴性症状量表(BNSS)可用于评价阴性症状并跟踪其经时变化。▌治疗：精神分裂症阴性症状治疗包括药物治疗、心理治疗、物理治疗及康复治疗等，这里重点介绍药物治疗和心理治疗。药物治疗：急性精神病发作首选抗精神病药物治疗，抗精神病药物可以改善81%首次发作患者的精神分裂症症状，可以改善51%患者的慢性精神分裂症症状，抗精神病药物可降低7-1个月时精神病复发的风险。但是大多数目前可用的药物对非继发于阳性症状的精神分裂症阴性症状的作用有限，迄今为止还没有药物被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗阴性症状。下面介绍一项前瞻性、大规模、随机、双盲、为期6周的研究，该研究比较了固定剂量卡利拉嗪[3mg/日、4.5mg/日（目标剂量）或6mg/日]和利培酮[3mg/日，4mg/日（目标剂量）或6mg/日]对阳性症状稳定、无相关抑郁或EPS的患者的主要阴性症状的影响。本研究旨在检验以下假设：卡利拉嗪作为一种偏好多巴胺D3/D受体部分激动剂和5-羟色胺1A（5-HT1A）受体部分激动剂，在治疗精神分裂症患者的阴性症状和认知方面可能比偏好D受体拮抗剂更有益。在这项为期6周的研究中，证明了卡利拉嗪在阴性症状和功能损害方面的显著差异和临床相关改善优于利培酮，表明卡利拉嗪在阴性症状方面具有临床意义的治疗获益。值得注意的是，卡利拉嗪组和利培酮组对于其他领域症状改善较小且相似，表明改善是阴性症状所特有的，与阳性症状、EPS或抑郁症状的变化无关；卡利拉嗪组和利培酮组EPS相关治疗不良反应的发生率也相似(14%vs.13%)。此外，卡利拉嗪在阴性症状改善方面的优效性还伴随着临床总体印象-改善量表以及个人和社会功能量表相对于利培酮的显著优势，表明卡利拉嗪对阴性症状的改善还产生了具有临床意义的优势。除抗精神病药单药治疗外，其他药物可以辅助用于阴性症状的治疗，但是目前尚无联合治疗策略有足够的证据推荐用于精神分裂症患者的治疗。鉴于与阴性症状相关的大量未满足的医疗需求，开发具有不同受体活性的药物在该治疗领域十分活跃，包括NMDA受体、α7烟碱受体、和5-HTA和sigma-受体。值得注意的是，在一项b期试验中，MIN-（一种sigma-和5-HTA受体的拮抗剂，无直接多巴胺亲和力）与安慰剂相比，在减轻稳定期精神分裂症患者的阴性症状方面表现出统计学显著疗效。由于MIN-正在开发用于单药治疗，仅用于治疗阴性症状，因此仅在阳性症状稳定的患者中进行了研究。此外，目前尚不清楚有多少精神分裂症患者在停用直接多巴胺调节药物后仍能在MIN-治疗期间保持稳定，以及正在进行的3期试验是否能复制其阴性症状优势。此外，荟萃分析显示，抗抑郁药可能对治疗阴性症状有益。使用深部经颅磁刺激和经颅直流电刺激等方法，也正在研究用于治疗阴性症状。虽然最终确定有效的治疗方法都是从小型概念验证研究开始的，但早期成功并不能保证开发后期的疗效，新候选药物治疗阴性症状的疗效仍不确定。心理治疗：由于治疗精神分裂症阴性症状患者的有效药物干预有限，临床医生掌握与抗精神病药物联合使用的心理社会干预非常重要。有些心理变量，如失败信念、消极期望和非社会偏好，与阴性症状相关。因此，旨在解决态度、行为和不良心理社会功能的干预措施可能有助于深入了解其症状如何影响其预后。在治疗过程中应始终建议进行一般行为干预，包括