在治疗精神分裂症时，平衡药物剂量来提高疗效以及安全性至关重要。
专家简介许俊亭副主任医医院科主任中国心理卫生协会危机干预专委会委员中国医师协会心身医学专委会青年委员辽宁省预防医学会精神卫生分会委员辽宁省医学会精神医学分会青委副主任委员北方精神医学论坛副秘书长在国内外学术期刊发表论文20余篇主持省市级科研项目5项参编专著3部，获得大连市科技进步奖1项精神分裂症是一组病因未明的重性精神障碍，表现为认知、思维、情感、行为等多方面精神活动的显著异常，并会导致明显的职业和社会功能损害。精神分裂症的治疗需要快速控制急性发作，并兼顾长期疗效和预防策略，防止疾病慢性化。抗精神病药（Antipsychotics,APs）是精神分裂症的一线治疗药物，然而抗精神病药物在急性期治疗中的剂量-疗效关系尚未阐明，对此做进一步研究对临床决策至关重要。
合理选择用药剂量促使药物疗效最大化近期发表在AmJpsychiatry上的一项Meta分析《抗精分药物治疗精神分裂症急性期的剂量-疗效关系及等效剂量》，探索了20种常用抗精神病药物（口服药及长效针剂）的剂量-疗效关系及药物间的等效剂量。该研究共纳入68项针对精神分裂症或分裂情感性障碍急性期的随机、安慰剂对照研究，以阳性与阴性症状量表（PANSS）或简明精神病评定量表（BPRS）总分的改变为结局指标，评估了各抗精神病药物的半数有效量（ED50）及95%有效量（ED95）。
在这里首先介绍几个概念，ED50：一种药物产生最大疗效的50%时所对应的药物剂量；ED95：一种药物产生最大疗效的95%时所对应的药物剂量；最低有效剂量(MED)：一种药物在疗效方面与安慰剂显著不同的最低剂量。这几个概念在临床医生选择治疗剂量时具有一定参考价值。
药物的剂量-疗效关系曲线
在药物研发阶段，剂量-疗效关系常源于动物研究，因此，此类研究并不能完美预测人体的剂量-疗效关系，导致医药公司在临床研究时评估的剂量范围不准确。然而，这些早期研究往往决定了获准用于临床的剂量范围。药物的剂量-疗效关系常呈双曲线形状（图1）。
图1：药物的剂量-疗效关系
常用抗精神病药物的剂量-疗效关系
该研究对各抗精神病药物分别进行了剂量-疗效分析，结果呈现为三种类型：
第一类：当药物剂量达到ED95时疗效接近平台期，继续加量无法显著提高疗效（图1.A）；
第二类：当药物剂量达到ED95时增加药物剂量反而导致疗效下降（图1.B）；
第三类：当药物剂量达到ED95时，或在最高推荐剂量下疗效仍未达平台期，增加剂量，疗效仍呈上升趋势（图1.C）。
基于上述结果，我们可以将临床常见的抗精神病药物分为三类：
第一类：超过最大推荐剂量，继续加量无法提高疗效；
第二类：超过最大推荐剂量，增加剂量反而降低疗效；
第三类：超过最大推荐剂量，增加剂量疗效仍呈上升趋势。
属于第一类的药物有：氨磺必利（以治疗阴性症状为主）、阿立哌唑长效针剂、阿塞那平、依匹哌唑、卡利拉嗪及喹硫平，分别对应的ED95为70mg/d、mg/4周、15mg/d、3.4mg/d、7.6mg/d、mg/d，其中喹硫平速释片（mg/d）的ED95明显低于缓释片（mg/d）。这6种药物超过最大推荐剂量后继续加量，均无法显著提高疗效。
属于第二类的药物有：阿立哌唑口服剂型、氟哌啶醇、奥氮平（以治疗阴性症状为主）、利培酮口服剂型及利培酮长效针剂，分别对应的的ED95为12mg/d、6.3mg/d、6.5mg/d、6.3mg/d、37mg/2周。这几种药物的剂量-疗效曲线呈钟型，即高剂量反而降低疗效。
属于第三类的药物有：伊潘立酮、鲁拉西酮、奥氮平（以治疗阳性症状为主）、奥氮平长效针剂、帕利哌酮口服剂型、帕利哌酮长效针剂、舍吲哚及齐拉西酮，分别对应的的ED95为20.1mg/d、mg/d、15.1mg/d、mg/2周、13.4mg/d、mg/4周、22.5mg/d、mg/d。这几类药物的疗效在最大推荐剂量时仍未达平台期，增加剂量疗效仍呈上升趋势。
该研究为临床用药、尤其是在治疗过程中增加剂量提供了一些指导，但该研究仅对疗效进行了评估，并未考虑到药物的耐受性问题。我们知道，使用抗精神病药物往往会出现各种不良反应，部分不良反应也具有剂量依赖性，因此在选择抗精神病药物剂量时，如何在疗效和安全性之间取得平衡，也至关重要。
兼顾疗效与安全性降低不良反应发生率另一项近期发表于SchizophreniaBulletin上的荟萃分析《急性精神分裂症抗精神病药物剂量的Meta分析》，则为我们如何平衡疗效和安全性的关系提供了参考。
MED是一项非常重要的概念，因为它是初始剂量的里程碑和增加剂量的基准。一项国际共识研究建议，急性精神分裂症的抗精神病药物剂量应控制在2倍至3倍的MED范围内。
本项研究采用MED的概念来检验精神分裂症急性期治疗时，抗精神病药物剂量、疗效和安全性之间的关系。研究提取了关于研究终止、精神病理学、锥体外系反应和治疗后出现的其他不良事件的数据。对于临床常见的抗精神病药物进行了荟萃分析，以比较MED与2倍MED及3倍MED之间的结局。本项荟萃分析共纳入26项研究，涉及例患者。
该研究通过年的一篇系统综述以及本文中的第一篇荟萃分析确定每种药物的MED。临床常用的口服抗精神病药物的MED：阿立哌唑（10mg/d）、阿塞那平（10mg/d）、氯氮平（mg/d）、氟哌啶醇（4或4.5mg/d）、伊潘立酮（8或12mg/d）、鲁拉西酮（40mg/d）、奥氮平（7.5或10mg/d）、帕利哌酮（3或6mg/d）、喹硫平（或mg/d）、利培酮（2或4mg/d）、舍吲哚（12或16mg/d）和齐拉西酮（40或80mg/d）。
本项研究结果主要从以下三个重要指标体现：
研究终止率：在全因停药或因不良反应导致研究终止方面，MED和更高剂量之间无显著性差异，但因疗效欠佳而导致的研究终止方面，MED组显著多于更高剂量组。
精神病理学的改变：MED和更高剂量之间的PANSS/BPRS总评分和阳性症状评分，以及临床总体印象量表（CGI-S）评分均存在显著差异，但在PANSS/SANS阴性症状评分上无显著差异。这表明，在控制阳性症状和总体症状上，需要较高剂量的药物；在改善阴性症状时，只需要最低有效剂量足矣！
不良反应：MED和更高剂量之间的唯一显著差异见于辛普森-安格斯量表（SAS）评分，最低有效剂量SAS评分更低，2倍MED时容易出现腹泻胃肠道等副作用，3倍MED时更容易出现静坐不能、嗜睡的副作用。
该研究显示，与MED相比，3倍MED抗精神病药物有效性和疗效的效应量大于2倍MED，表明抗精神病药物的疗效以剂量依赖性方式增加。这与本文中第一篇荟萃分析结论一致。因此，临床医生可以在精神分裂症患者急性期治疗过程中，以2倍或3倍MED的剂量给予抗精神病药物。事实上，2倍和3倍MED在国际共识推荐的抗精神病药物剂量范围内。
目前的荟萃分析无法解决超过3倍MED的抗精神病药物疗效和安全性问题。但是，剂量-效应荟萃分析和另一项随机对照试验（RCT）荟萃分析比较了标准剂量与高剂量抗精神病药物的疗效，结果显示高剂量抗精神病药总体上疗效未超过标准剂量。
如果患者对MED无应答，是否需要增加抗精神病药物的剂量？事实上，最近一项RCT的荟萃分析表明，在初始剂量无应答的患者中，增加剂量和维持原剂量之间在疗效上并无显著差异。
据我们所知，本研究是首次检验抗精神病药物剂量与各种特定副作用之间关系的荟萃分析。本研究结果显示，对于帕金森综合征和腹泻，2倍MED劣于MED；而对于静坐不能、嗜睡和呕吐，3倍MED劣于MED。这些结果表明，不仅锥体外系症状以剂量依赖的方式发生，而且嗜睡和消化系统症状也是如此。如上所述，当考虑增加抗精神病药物剂量时，要求临床医生平衡副作用的发生或恶化与症状的改善情况。
总之，目前的荟萃分析显示，抗精神病药物的有效性、疗效和一些副作用以剂量依赖性方式增加。研究结果表明，对于急性精神分裂症患者，临床医生可以将抗精神病药物的剂量调整为MED的2倍或3倍，但应密切监测副作用。
本项研究也存在一些局限性，首先，联合用药是否也适合上述结论尚不得而知；第二，MED自身的局限性，有些药物并没有可用的MED（比如氨磺必利，佐替平以及大部分第一代抗精神病药物）；第三，本研究并没有收集除体重增加以外的其它代谢指标，而代谢问题在第二代抗精神病药物使用过程中是一个非常重要的议题。
通过这两篇系统综述，我们可以有如下启示：
第一，在精神分裂症患者急性期治疗过程中，临床医生应选择2倍或3倍MED来控制阳性症状，但需要密切