氯氮平是难治性精神分裂症治疗的金标准，疗效显著优于其他抗精神病药。然而，一部分患者无法耐受治疗剂量的氯氮平，或对常规剂量氯氮平无反应。针对此类患者，临床通常会在氯氮平的基础上联用其他抗精神病药、电休克治疗、心境稳定剂等，而现行指南的治疗推荐往往并不充分。
一项6月19日发表于CaseReportsinPsychiatry的个案报告中，来自澳大利亚的一组研究者报告了三例个案：三名患者均为存在暴力行为的中年男性精神分裂症患者，常规剂量氯氮平治疗无法耐受或疗效不满意；在原有抗精神病药的基础上联用低剂量氯氮平，尽管氯氮平血药浓度未达到常规治疗窗，但疗效及耐受性良好，好转出院。
病例一患者男，单身，无业，四十余岁时被诊断为精神分裂症。患者长期存在暴力犯罪行为，合并药物滥用（尤其是苯丙胺）导致病情进一步加重。末次实施犯罪时，患者存在怪异的被害妄想，以及杀人/自杀性质的命令性幻听。
尽管患者曾有治疗不依从的现象，但经过评估，其精神分裂症符合难治性标准。开始使用氯氮平，缓慢加量至mg/d，氯氮平血药浓度-ng/ml。患者病情改善，但随后出现不宁腿的表现，导致治疗不依从。氯氮平减量至mg/d，副作用改善不明显。逐渐减停氯氮平，患者精神状态恶化。
换用帕利哌酮长效针剂mg/月，患者精神状态较前改善，但存在显著波动，致使其出院并不安全。重新使用氯氮平作为增效治疗，逐渐加量至mg/d，精神状态轻度恶化后加量至mg/d。此时，氯氮平血药浓度仅为-ng/ml，显著低于常规治疗浓度下限（ng/ml）。
然而，患者的精神状态及自知力均显著改善；虽然仍存在轻度被害观念及幻听，但病情较前平稳。恢复期间，患者曾两次吸食苯丙胺，但苯丙胺并未像过去那样对患者的精神状态造成严重的不利影响。患者的自知力改善明显，能承认自己吸食苯丙胺，并持续接受防复发干预，最终出院。
病例二患者为四十多岁的中年男性，诊断精神分裂症，存在怪异的、带有夸大性质的妄想及明显的幻听，治疗反应不佳，而治疗依从性差及回避社区随访进一步恶化了病情。患者既往有突出的暴力行为史，近期卷入一起杀人案。
被收入司法精神科病房时，患者精神状态波动剧烈，时而稳定，时而因应激出现显著的精神病性症状，且常常伴有激越、言语攻击及针对他人的威胁。
患者曾使用过很多抗精神病药及组合，病情均未获得持续缓解。开始使用氯氮平，缓慢加量至常规治疗剂量，第一个月内患者出现了严重的镇静副作用；即便告知其副作用会逐渐改善，患者仍表示不愿耐受。氯氮平减量至mg/d，血药浓度降至ng/ml，患者仍不愿继续使用氯氮平。换用利培酮长效针剂mg、奥氮平10mg/d，患者的病情稍稳定，但仍无法预防急性复发。
2年后再次尝试氯氮平单药治疗，但患者再次因镇静副作用而拒绝继续用药。然而，本次患者同意在其他抗精神病药的基础上联用50mg/d氯氮平，此时氯氮平血药浓度仅为50-61ng/ml。联用氯氮平后，患者的精神状态较前稳定；即便遭遇显著应激，也未再出现病情失代偿，得以出院并接受社区康复治疗。
病例三患者同样为近50岁的中年男性，罹患难治性精神分裂症，在一次暴力犯罪后被收入司法精神病房。患者既往滥用苯丙胺，并对口服抗精神病药治疗不依从，导致精神病性症状恶化及复发。
予氯氮平治疗，剂量稳定在mg/d，氯氮平血药浓度-ng/ml，患者病情好转出院，可参加社区康复项目。出院后，患者精神病性症状未复发，但自知力差，无人监督时明确不会服药，同时存在一系列副作用，包括体重增加、镇静及流涎。
逐渐减停氯氮平，换用阿立哌唑长效针剂mg/4周。此时患者仍未复发，但紊乱及阴性症状逐渐出现，包括缺乏动机、注意力难以集中、心境低落等，功能水平较前恶化。
遂联用50mg/d氯氮平，氯氮平血药浓度57-ng/ml。客观上，患者的病情较联用氯氮平前显著改善；主观上，患者并不认为自己病情好转，但已经不再受副作用困扰，可以很好地耐受当前治疗。
讨论回顾相关文献后发现，针对所谓超难治性精神分裂症，尤其是无法耐受常规治疗剂量氯氮平的患者，联用低剂量氯氮平增效治疗或许是一种可行的方法，有望为患者带来较好的疗效及耐受性。
就机制而言，氯氮平药理学效应复杂，与多巴胺D1和D2受体有弱亲和力，与D4、5-HT2、5-HT3、α1、α2、H1及M1受体同样有亲和力。氯氮平可以与D2受体快速解离，使得该药诱发锥体外系反应的风险较低；然而，氯氮平强效阻断5-HT2C及H1受体，并刺激下丘脑AMPK酶，造成代谢副作用。
与阿立哌唑等抗精神病药联用时，氯氮平全面的受体作用谱系可以产生协同效应；另一方面，阿立哌唑的5-HT2C及5-HT1A受体效应也可以减轻氯氮平的体重增加、血脂异常、高血糖等副作用。
然而需要指出的是，尽管此时氯氮平的剂量及血药浓度较低，但常规的血常规监测仍需开展。并且，已有若干个案报告显示，低剂量氯氮平单药治疗也可导致各种不良事件，包括癫痫发作、持续性心动过速、迟发性肌张力障碍等，临床不可高枕无忧。
并且，多药联用时须考虑药物相互作用的风险。如有个案报告称，氨磺必利与低剂量氯氮平联用时，患者原有的静坐不能加重，同时新发肌张力障碍及流涎，作者推测可能与两者发生药物相互作用、氨磺必利血药浓度升高有关。停用氨磺必利、改为氯氮平单药治疗后，上述副作用完全消失。
面对敌意很强的精神分裂症患者，不要忘记氯氮平
文献述评
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文献索引：HarrisonZ,HaeneyO,BreretonW.AugmentationofAntipsychoticMedicationswithLow-DoseClozapineinTreatment-ResistantSchizophrenia—CaseReportsandDiscussion.CaseReportsinPsychiatry.