神经退行性疾病
神经退行性疾病是神经元结构或功能逐渐丧失(包括神经元死亡)，而导致功能障碍的一类疾病，包括帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)、亨廷顿氏病(Huntingtondisease，HD)、肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophiclateralsclerosis，ALS，俗称渐冻人症)以及脊髓性肌萎缩症(Spinalmuscularatrophy，SMA)等等。AD及PD主要发生于中、老年，随着人口老龄化，AD及PD的发病日益增多，而HD、ALS及SMA等在各个年龄都可能发生。目前，这类疾病病因尚不明确并无法治愈，严重威胁着人类健康的同时也造成了巨大的经济负担。
图1.斯蒂芬·威廉·霍金(霍金21岁时不幸被诊断为肌肉萎缩性侧索硬化症)
小编叨叨：神经退行性疾病的发生就像启动了生命的计时器，随着疾病的发展，患者出现各种相应的功能障碍，渐渐失去正常生活的能力，甚至最终走向死亡，残忍又绝望。
图2.神经退行性疾病主要类型[1]
近十年来，神经退行性疾病病变机理的研究有了许多新的发现，这些发现也为寻找相应的新型药物提供了新的思路和作用靶点。
神经退行性疾病发生机理
■蛋白错误折叠和聚集
神经退行性疾病有一个共同的病理特征：蛋白质的错误折叠以及异常聚集形成淀粉样β-折叠丝状结构。但目前我们对蛋白质聚集及神经*性的确切机制仍知之甚少。
蛋白质聚集可以通过各种细胞事件调节，包括各种不同类型的压力、分子拥挤或局部微环境，如金属离子浓度。此外，不同的翻译后修饰，如磷酸化、泛素化或类泛素化修饰，能改变蛋白质的构象和生物功能，也能影响蛋白质折叠和聚集，从而在神经退行性疾病中发挥关键作用。例如，Tau(一种微管相关蛋白)被过度磷酸化，会造成神经纤维缠结(Neurofibrillarytangles，NFT)，导致神经细胞凋亡。
小编速报：近日，医院OskarHansson团队在JAMA上发表的论文“DiscriminativeAccuracyofPlasmaPhospho-tauforAlzheimerDiseasevsOtherNeurodegenerativeDisorders”表明，血浆磷酸化Tau蛋白（P-tau）有望作为准确鉴别AD的生物标志物。
图3.细胞生理条件(A)和病理状态(B)下的Tau蛋白[5]
■神经炎症
神经炎症和神经退行性疾病及脑损伤有密切联系。在神经退行性疾病的发生和发展中，脑内始终存在着以胶质细胞激活为主要特征的炎症反应。
炎症反应是一把双刃剑。
一方面，它诱发或加重神经系统的退行性病变。例如，激活的小胶质细胞可产生和释放细胞因子、炎症趋化因子、NO、活性氧自由基(ROS)等，当小胶质细胞过度活化并释放ROS，NO和细胞因子，导致神经元的损伤，且会导致神经变性以外的血管损伤。
图4.反应性小胶质细胞增生驱动神经*性[6]
胶质细胞激活是神经炎症的特征。小胶质细胞和星形胶质细胞是脑内的固有免疫细胞。在正常情况下，小胶质细胞和星形胶质细胞处于不活动状态，维持中枢神经系统正常组织稳态。在脑感染或损伤时，这些细胞被激活，发动免疫反应及组织修复过程，一旦感染或损伤恢复，这些细胞回到静息状态。而在慢性神经退行性疾病的进程中，小胶质细胞和星形胶质细胞频繁被激活。
另一个方面，炎症反应在某些特定情况下也有利于神经系统损伤的修复，例如，分别由调节性T细胞和神经元产生的抗炎细胞因子和抗炎神经肽，具有保护神经元抵抗神经炎症的作用，从而减缓神经退行性疾病的进程。
■细胞程序性死亡及衰老
多年来，神经退行性疾病相关细胞程序性死亡分子机制都是研究热点之一，即使存在不少争议，但可以确定的是，细胞程序性死亡是某些神经退行性疾病的一个重要特征。程序性细胞死亡不是神经退行性疾病患者神经细胞的主要死亡方式，但它对神经损伤的影响也是不可忽视的。衰老也是一些神经退行性疾病如AD，PD的重要影响因素。
小编看报道：年8月，哈佛医学院袁钧瑛教授课题组在Cell上发表的论文“TBK1SuppressesRIPK1-DrivenApoptosisandInflammationduringDevelopmentandinAging”揭示了细胞程序性死亡与衰老影响神经退行性疾病的相关机制。
图5.TBK1在发育和衰老过程中抑制RIPK1驱动的细胞凋亡和炎症[7]
神经保护剂
目前研究表明，在神经退行性疾病的治疗中，神经保护剂虽然不能逆转已发生的损伤，但可以防止进一步的神经损伤，具有减缓中枢神经系统的退化作用，延缓疾病的进展。常用的神经保护剂有：
■钙离子拮抗剂
由于钙离子在细胞生理、病理中的特殊作用，钙通道阻滞剂能防止神经元内钙超载，减轻细胞肿胀。代表药物如：尼莫地平(Nimodipine)、尼卡地平(Nicardipine)、氟桂嗪(Flunarizine)等已广泛用于临床治疗，且作用明显。
■谷氨酸拮抗剂
细胞外过量的谷氨酸通过刺激特异性受体兴奋突触后神经元，使钙离子内流，而钙的内流又可激活多种酶类，最终损害细胞。谷氨酸拮抗剂能阻断NMDA受体，同时降低钙离子内流，从而保护神经元。这些拮抗剂包括Cerestat、Selfotel、依利罗地(Eliprodil)等。
■谷氨酸释放抑制剂
谷氨酸释放抑制剂BW-C89能阻断钠离子通道，抑制突触前兴奋性氨基酸的释放。动物试验中，缺血前后给药均可有效缩小梗死体积。
■GABA受体激动剂
GABA是脑内主要的抑制性神经递质，它的作用在于对兴奋性氨基酸递质起平衡调节作用。GABA受体激活后能抑制兴奋性神经*作用，如Muscimol、MK-等。
■自由基清除剂
缺血缺氧导致脑组织发生一系列还原反应，其中脂质产生的氧自由基是再灌注脑损伤的重要因素。Demerle-Pallardy等报道，应用抗氧化剂BN取得了良好的实验结果。BN是一种双重氧化抑制剂，可有效地抑制NOS和脂质过氧化。另外，超氧化物歧化酶(SOD)、维生素E、维生素C、谷胱甘肽甘露醇等都有抗自由基作用。
■细胞膜稳定剂
动物实验和临床证实，胞二磷胆碱(Citicoline)可促进神经细胞的磷脂合成，抑制磷脂酶A1、A2的活性，减少花生四烯酸聚集和乳酸合成恢复Na+-K+-ATP酶活性，从而稳定和保护神经细胞膜。
虽然临床中已经开发出多种神经保护药物，但目前所使用的神经保护药物存在很多不足。例如，常用的神经保护药物，如脑复康等促进脑代谢药物仅对很少一部分患者起效。此外，一些人工合成的神经生长因子和脑源性神经营养因子很难进入大脑，因此对于神经退行性疾病的治疗效果也并不理想。因此很有必要开发新的神经保护药物。
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相关化合物库
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总结：
神经退行性疾病的病因尚未明了，目前研究发现的影响疾病发生和发展的机制主要包括：蛋白错误折叠和聚集、神经炎症、细胞程序性死亡及衰老。神经退行性疾病还无法治愈，主要是依赖神经保护剂来减缓中枢神经系统的退化，延缓疾病的发展。因此，新药物的开发和新治疗手段的探索势在必行。
参考文献1.WorldAlzheimerReport.2.Sweeney,etal.Proteinmisfoldinginneurodegenerativediseases:implicationsandstrategies.TranslNeurodegener.;6:6.3.MiquelVila,etal.Targetingprogrammedcelldeathinneurodegenerativediseases.NatRevNeurosci.May;4(5):-75.4.MohammadAmirMishan,etal.PathogenicTauProteinSpecies:PromisingTherapeuticTargetsforOcularNeurodegenerativeDiseases.JOphthalmicVisRes.;14(4):–.5.MichelleLBlock,etal.Microglia-mediatedneurotoxicity:uncoveringthemolecularmechanisms.NatRevNeurosci.Jan;8(1):57-69.6.SebastianPalmqvist,etal.DiscriminativeAccuracyofPlasmaPhospho-tauforAlzheimerDiseasevsOtherNeurodegenerativeDisorders.JAMANeurol.Sep1;74(9):-.7.Xuetal.TBK1SuppressesRIPK1-DrivenApoptosisandInflammationduringDevelopmentandinAging.Cell.Sep6;(6):-1.e19.